辛凤姣:在原子水平揭开肠道菌群消化食物的奥秘!

原标题:辛凤姣:在原子水平揭开肠道菌群消化食物的奥秘!

辛凤姣,中国农业科学院农产品加工研究所研究员,食品酶工程创新团队首席科学家。

入选中国农业科学院“青年英才计划”。长期从事酶的晶体结构、功能及调控机制研究,相关成果分别发表在 Nature(第二作者,影响因子 42.351)和 Cell Research(第一作者,影响因子 11.981)上。

此外,作为主要负责人,对丝裂原活化蛋白激酶信号通路中的重要蛋白质激酶 p38α 的调控机制也进行了一定研究,相关成果发表在 Science China Life Sciences(第一作者,影响因子 2.024)上。

(以下是图文实录)

大家晚上好,我是中国农业科学院农产品加工研究所的辛凤姣,也是一名奋斗在食品领域的结构生物学工作者。今天很高兴,能有机会来跟大家分享一下我的一些经历,以及从我的角度所看到的肠道中的酶世界。

最近有句话特别流行,叫 “不忘初心”。那首先我来跟大家分享一下我的初心。

高中时,我得了一次急性肺炎,在住院的半个月期间里,我得到了非常多、非常专业也非常友好的医护人员的悉心照料。那个时候,我希望自己将来也能做一名医生,治病救人。

高考填志愿的时候,我所选择的都是跟医学或药学相关的专业。后来我被吉林大学药物制剂专业录取,我也对自己的初心进行一定修正,希望能通过自己的努力研发出一种新药,治病救人。

从清华大学博士毕业以后,我来到了中国农业科学院农产品加工研究所工作。随着对食品科学的深入理解,我逐渐意识到,无论是作为一名医生,或者开发一种新药,都是对已病的治疗,也就是对已经发生的病症的治疗。

但是食品,却可以帮助我们从源头去调理身体体质,提高免疫力,帮助我们去防治未病。因此我也对我的初心进行了进一步修正,希望能将我以前学到的生化与分子生物学、结构生物学乃至药剂学相关的知识,运用到食品科学研究里,去做好的食品科学,去做好食品。

就在这样的一个动机下,也在研究所的大力支持下,我在加工所开始搭建起了自己的结构生物学平台、生化与分子生物学平台,和我的团队伙伴们一起开展了肠道菌群对我们食物的酶学转化机制的相关研究。

在这个过程当中,我也越发地理解了古人的“上医治未病”以及“民以食为天”这样的箴言。

俗话说得好:“人是铁,饭是钢,一顿不吃饿得慌” 。由此可见,食品和我们的生活真是息息相关。我们先来做一个简单的计算,如果按照我们每个人每天吃 1000 克食物,生活 70 年来计算的话,那么我们一个人一生大概要消耗掉 25.55 吨的食物。

那这么多的食物,我们的肠道是如何去进行有效消化的呢?

首先通过我们的口腔咀嚼以及胃肠道蠕动所进行的物理性消化,其次通过人体消化腺所分泌的消化液进行的化学性消化。

这两点都是我们所熟知的、已经写进教科书多年的知识。近年来,随着我们对肠道微生物研究的深入,我认为应该再加一点,那便是以前被我们所忽略掉的肠道微生物对食品的转化。

那肠道微生物是如何转化食品的呢?

有句古话说得好,叫“工欲善其事,必先利其器!”肠道微生物如果想有效地消化食品,它也必须先磨练好自己的武器,将自己武装到牙齿——那酶就是微生物的牙齿。

当菌群遇到自己喜欢的食物的时候,它便会迅速地调整,调动自身的酶,去精准地、高效地咬住食物,并且对其进行消化以及转换。除了满足菌群自身对美食的需求的同时,它也为它的菌群兄弟以及最友好的朋友——我们人体,提供了更多容易吸收以及功能强的营养成分。

酶的功能如此强大,那酶到底是什么呢?酶是由活细胞产生的一种特殊有机物,其中绝大部分是蛋白质。

酶有三个基本特性。

首先,由于绝大部分酶是蛋白质,所以其对环境有敏感性。当遇到不适的酸、碱和温度等条件,酶的活力会降低,甚至是失活。

第二,酶具有非常高效的催化活性。

我们生化教科书当中给了一个非常直观、也非常形象的例子。在我们的消化道当中,如果没有酶的存在,那么如果我们想消化一顿简单的午餐大概需要 50 年的时间。但是在酶的帮助下,我们消化一顿饭可能在几个小时内便已经进行完全了。

第三,酶具有高度专一性。这也是其能精确地识别底物,并催化反应的一个基本前提。因此我们通常也把酶和它的底物比喻成 “锁和钥匙”,用于形容其对底物的精准识别和对反应催化的这样的一个严格性。

在生活里边,酶看不见,也摸不着。但是其催化的反应效果却是可观和可感的。

早在 1773 年,意大利科学家斯帕兰扎尼将肉块放入到一个小巧的金属笼子里,然后给鹰吃进去,过一段时间以后,把这个小笼子取出,发现肉不见了。

当时他就推测:在我们的胃当中,一定有某种能催化、消化肉的这种特殊的物质。当时他并不知道,这就是酶。

在我们生活当中,我们在吃馒头或米饭等这些主食的时候,我们也经常会感觉到:诶?越嚼越甜!其实这是我们口腔当中的唾液淀粉酶将食品的淀粉转化成糖的结果。

酶是不是就真的看不见,摸不着呢?当然不是。

结构生物学就像一枚超级放大镜,它可以将我们看不见的酶分子放大到原子水平。在结构生物学的帮助下,我们可以从本质上去理解我们肠道中酶和食物相互作用关系。

肠道中的酶主要是由两部分构成,一部分来源于我们宿主——也就是我们人体自身的基因组所编码的酶;另外一部分呢,就是肠道菌群所编码的酶,而这一部分酶可能是占有更大的一个比例。

今天,我们也主要来探讨一下肠道菌群的酶与食物的 “锁钥” 关系。我将从食品中非常重要的三类成分(多糖、蛋白以及化合物)里,分别选择一个非常具有代表性的例子来跟大家分享。

中国居民平衡膳食宝塔推荐,我们每天要摄入大量的蔬菜类、水果类以及谷薯类食物。这些植物源食品当中含有一类非常复杂但是对我们人体又非常重要的,比如说具有调节免疫力、降血糖功能的一些活性多糖成分——也就是果胶。

果胶按照其主链和侧链的不同,通常我们将其分为四类——同型半乳糖醛酸聚糖、鼠李半乳糖醛酸聚糖 I 和 II、以及木糖半乳糖醛酸聚糖。其中鼠李半乳糖醛酸聚糖 II(RGII)的组成和结构最为复杂,其降解机制也一直是困扰人们的一个难题。

从结构上我们可以看出,RGII 中含有 13 种多糖、21 种糖苷键和 5 种不同的侧链。可想而知,如果想要实现 RGII 的有效降解,它需要很多种酶的协同作用才能完成。我们肠道的菌群虽然长得很小,但是其作用却非常强大。

Harry J Gilbert 的研究组发现,仅多形拟杆菌的一株菌便可调动自身的酶,去实现 RGII 的有效水解。当然了,这些酶里边大部分仍然是按照一把钥匙开一把锁去精确地识别专一位点。

但是也有一些酶,它进化在同一个多肽链当中,含有两个不同的催化结构域,可以去识别两个不同的位点,催化两种不同的糖苷键反应。以 BT1020 为例,它可以同时催化一条侧链上相邻近的两个不同糖苷键的水解。

那么从结构上来看,这个 BT1020 的一条多肽链当中有两个在空间上相对独立的催化结构域,这就像人的双手相对独立,我们可以分别去抓起不同的物质。

更形象一点说,这就像金庸武侠小说里面,周伯通的双手左右互搏术“我左手画方,右手画圆”,双手使用的是不同的武功招式。但是当面临敌人的时候,双手共同去进攻,却可以发挥以一敌二这样的一个强大效果。

再如 BT0996,这个酶也同样含有两个不同的催化结构域。更有意思的是它不仅含有葡萄糖醛酸酶的活力,可以水解侧链上的 β-1,4-糖苷键;还具有阿拉伯呋喃糖苷酶的活力,可以水解 B 侧链上的 β-2,1-糖苷键。

虽然这一条多肽链上有两个不同的催化结构域,但是每一个催化结构域和它的底物识别之间呢,仍然是遵循“一把钥匙开一把锁”的原则。

我们从结构上去仔细看一下,通过解析酶和底物复合体的这样一个晶体结构,我们可以看到,底物会精确地结合在酶上这样的一个漏斗状底物结合口袋当中,这也是其精准识别进而去实现精准催化的这样的一个结构基础。

多形拟杆菌为了高效地利用 RGII 这个多糖,也可谓使尽了浑身解数,它共启动了 3 个多糖利用位点,转录出 40 多种水解酶。在这样一副灵活、 高效而非常锋利的酶这个牙齿作用下,最终实现了 RGII 的有效水解。

那除了多糖,蛋白质是我们食品当中另一类非常重要的成分,谷氨酸作为组成蛋白质的一个基础结构元件之一,几乎存在于我们所有的食品当中。

而我们日常生活中所常见的食品增鲜剂——味精,或者说是鸡精,它的主要成分其实就是谷氨酸的钠盐形式——谷氨酸钠。

虽然早在 1987 年,联合国粮农组织和世界卫生组织便已经宣布取消对味精的食用限量,确认了其是一种安全可靠的食品添加剂,但是相信在座的各位以及大家的亲朋好友,仍有很多人对味精避之不及或者是敬而远之。其实谷氨酸在我们机体的蛋白质循环或者说代谢过程当中,起到了非常重要的这样的一个作用。

再有研究显示:谷氨酸在我们的肠道中的时候,便已经开启了它的转化之旅。在我们肠道中的多形拟杆菌所编码的谷氨酸脱羧酶的作用下,谷氨酸可以被转化成一种健脑、益智、抗癫痫等具有重要生理功能的一种抑制性神经递质——γ 氨基丁酸。

因此,从它的生理功能以及从肠道菌群对它的转化角度来讲,适量地食用谷氨酸或者说是味精,其实对我们的身体是有益的。

这里,我也强调一点,也是提醒广大消费者,任何时候脱离剂量去谈毒性都是不科学的。所以请大家不要轻易地去相信网上或者是微信朋友圈里流传“某某物质有毒”、“某某食品致癌”等这样的博人眼球的不实报道。

现在呢,我们已经进入了一个大健康的时代,随着我们对营养健康的关注,我们对食品当中的活性化合物也越来越重视。

以茶为例,茶是世界三大无酒精饮料之一,在我国有了 4000 多年的历史。长期饮茶对我们的身体非常有益,它具有降血脂等多种生理功能,但是在没有菌群的作用下,茶当中的多酚又是不能发挥作用的。

在茶里面含有多种茶多酚,比如说茶皂素、茶黄素等等。这些多酚类物质在我们肠道中的利用率其实非常低,90% 以上可以直接到达结肠。

那这个时候,肠道菌群又发挥它的功能了。

它通过自己编码的酯酶、葡糖苷酶以及去甲基转移酶对其侧链进行修饰或转化,将其变成更小分子的酚酸、短链脂肪酸等代谢产物。而这些代谢产物中的一部分便可以透过肠黏膜进入我们的血液循环,通过这样的一个机制呢,最终提高了其生物利用度。

我们的食品当中含有各种各样的活性化合物。但是由于其结构不同、组成不同,那么肠道菌群对它的转化能力、转化产物的生物活性以及生物利用度都各不相同。这也需要我们具体问题具体分析。

从以上三个案例的分享当中呢,我们也可以看到,肠道菌群在我们的食物转化过程当中发挥了非常重要的作用。

比如说,在肠道菌群的帮助下,我们可以去消化食物当中非常难消化的多糖物质;可以帮助我们把蛋白质的组成成分——氨基酸转化成具有更高活性或者其他活性的代谢产物;可以帮助我们提高食品当中活性化合物的生物利用度等等。

那么在这个过程当中,菌群的牙齿则功不可没。

在我们人体经常处在一个非常复杂的内外环境当中,我们经常会受到各种各样因素的困扰。其中食物、菌群以及酶这三个因素,它们就像一个铁三角一样,稳定地相互作用,相互扶持,共同地为我们的营养与健康保驾护航。

现在有很多科学家和企业已经开始了基于肠道菌群这样的一个精准营养(精准医疗)的治疗、相关的研究或者说是转化的探索。

但是从我的这个角度来看,由于酶具有非常高效的催化活性以及高度的专一性,因此它可以非常高效且精确地去识别底物并且催化其反应。

因此我们针对于肠道中的酶去最终实现精准营养或者是精准医疗,可能会是一个新的选择和发展方向,那这也是我们团队的主攻方向之一。

今天呢,我站在 “肠·道” 的舞台上,来寻找同道中人,希望将来有机会能和在座的各位以及屏幕前的各位在这些方面取得合作,为营养健康事业贡献我们的一小份力量。

最后,作为一名年轻的科研工作者,我想说:食养天下,健康中国,我们任重道远!

谢谢大家的聆听!

(全文结束)

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