一支疫苗里的合作“基因”

原标题:一支疫苗里的合作“基因”

2014年2月27日,深圳,一家企业生产的乙肝疫苗。视觉中国供图

从美国进口的机械设备被运入北京所厂房。受访者供图

赵铠院士手持基因工程乙肝疫苗样品。默沙东官网

北京所与默沙东合作试制乙肝疫苗,双方人员一起工作。受访者供图

中方参与者与默沙东来华员工在北京所生产车间合影。受访者供图

与北京东五环相邻的生物制品研究所,如今是一座掩映在爬山虎里的文化创意产业园。一栋巨大的白色厂房久已停用,以至于人们会有意无意避开这栋荒凉的大楼。

直到今年9月,大楼前迎来了一群拥抱、握手、合影的中老年人。他们有着不同肤色,聊天时中英文夹杂。

30年前,这群人见证了大楼的诞生。它是中美一项合作的产物,中国第一支重组酵母乙肝疫苗的诞生地。

以这支疫苗为代表,数以亿计的中国人接受了乙肝免疫保护。原卫生部称,截至2010年,至少有8000万人因此免受乙肝病毒感染。2014年的全国乙肝流行病学调查显示,1到4岁儿童中,乙肝病毒感染比例为0.32%,较1992年的9.67%呈断崖式下降。

时隔多年,双方工作人员重聚,很多人还是一眼就能认出老朋友。一位中方工程师说,当年为节俭,他使用带着裂隙的试管,美国专家大惊失色,气得一把抢过摔到地上;一位美国员工则在很长一段时间怀疑中国人不喜欢他,因为人们对他说,“你看起来脸色不太好”。很久之后他才理解,那是中国人表达善意的方式。

不过,回忆到最后,双方总结的话语却又都很相似:经历了误会甚至争吵后,还是学会了理解,学会了信任,成了朋友。

1.2亿感染者

中国是“乙肝大国”。20世纪70年代,中国大陆进行的首次乙肝流行病学调查结果显示,感染率在9%以上。依世界卫生组织标准,乙肝病毒感染率高于8%,属于疫情严重的高流行区域。

中国工程院院士、北京大学病原生物学教授庄辉向中国青年报·中国青年网记者解释,在乙肝疫苗推广接种之前,中国有1.2亿名乙肝病毒携带者,其中三四千万人是母婴传播所致。“成人感染乙肝病毒,只有不到10%演变为慢性乙肝,新生儿感染的患病率则高达90%-95%。”

他说,早年的慢性乙肝病人,除非死于其他疾病,发展为肝硬化、肝癌几成定数。国内临床中大量使用五味子等中成药抗炎保肝。“那些手段其实近乎无效。”

几千万人一出生即遭厄运,人们“谈乙肝色变”。当时多支国家运动队中,均有世界冠军突然体力严重下滑,提前结束职业生涯,原因是慢性乙肝。

时任北京生物制品研究所所长、现今的中国工程院院士赵铠,接到了牵头开发乙肝疫苗的任务。这是中国第一个国家卫生防疫和血清疫苗研究与生产的专门机构。

疫苗被列为防治乙肝的重中之重。1986年,北京生物制品研究所等单位研发的血源乙肝疫苗投产。

“血源疫苗虽有效,但有三大弊端。”赵铠称,以病毒感染者的血浆为原料,有污染环境、伤害生产人员等风险;长期、大量从人身采血,既损害健康,也无法保障稳定供应。最关键的是,血浆中除了疫苗生产必须的表面抗原,还可能携带其他病原体。

产能还受手工作坊式的生产流程制约。“血浆加工后得到抗原原液,先装在大玻璃缸里,再一支支手工稀释。”曾在北京生物制品研究所负责乙肝疫苗生产的赵景杰告诉记者,一些同事在操作时不慎划伤手指,便感染了病毒。

20世纪70年代早期,北京大学人民医院的陶其敏等人第一次开展血源乙肝疫苗试验时,由于缺乏外汇,无法购买动物实验所需的大猩猩,更是一度给自己注射,代替动物试验。

很长时间内,中国的疫苗生产都不具备工业化、标准化能力。美国默沙东公司则于1986年分离出了乙肝病毒表面抗原的编码基因,将其植入可大量繁殖的酵母菌细胞基因组内,能迅速合成大量抗原,由此推出了基因工程乙肝疫苗。

“它不是生物工作者能完成的,涉及很多工程问题。”赵铠至今记得,受邀实地考察美方生产线,在全封闭的现代化车间内,他们习以为常的玻璃瓶罐、手工搬运都没有见到,取而代之的是几十、数百立方米的大金属罐和连接它们的全封闭管道。“从培养酵母菌,到收获酵母细胞、破碎细胞、纯化抗原……都在流水线上完成,是纯工业化的。”

1987年,赵铠等专家向原卫生部建议,考虑引进默沙东的乙肝疫苗。1988年,经过数次论证,中方组建代表团,与默沙东开始了漫长的谈判。

坐进一条船

当时,国内数个自主研发的基因工程乙肝疫苗项目仍在进行,有声音说,与其将钱给外国人,不如继续支持国内研究。

时任卫生部部长陈敏章批复:自己的继续支持,国外的技术也要引进。乙肝疫情严峻,疫苗不怕多。

另一个问题在于转让费用。默沙东最初希望向中国出售成品疫苗,单次免疫需要3针,总价最低100美元。这是当时的中国无法承受的价格。谈判的重点就此转向一次性技术转让,最初报价1000万美元。

当年谈判的双方都承认,从那时起,这项合同之于默沙东,几乎很难再赚到钱。疫苗研发动辄投入几亿甚至几十亿美元。一心推动此项合作的默沙东时任CEO罗伊·瓦杰洛斯甚至与公司其他高管发生过争吵。

“我很焦虑,时间很紧迫,我想保护孩子们免受这种致命疾病的侵袭。中国的新生儿应该在出生24小时内接种它……”20多年后,瓦杰洛斯在一次受访时回忆。

代表团里的中国财政部官员有一次告诉赵铠:部里能为此拿出的美元,其实最多几百万。

赵景杰参与了几场谈判。他的记忆里,双方出现分歧,中方代表会集体离席,出门在走廊里“开小会”,为的是先统一意见。“我们这些搞卫生和生产的,就希望合作赶快谈成;但负责外贸和财政的同志考虑更多,也更谨慎……”

最终,默沙东将费用再降至700万美元。中方则再引入深圳市的康泰公司,与北京生物制品研究所各引进一条疫苗生产线。财政部和深圳方面分别支付350万美元。

1989年,默沙东公司与中国代表团签署协议,将重组酵母乙肝疫苗技术转让给中方,收取700万美元,作为培训中方人员和支付美方参与者劳务的成本,此外不再收取专利费和利润。

1990年底,中方派出技术人员前往美国学习。18个月后,美方的一批员工又来到中国,协助疫苗投产。

赵铠记得,多年之后,瓦杰洛斯某次与他会面,依旧笑着“抱怨”:当年那700万美元,培训你们两批人,再支付完我们工作人员的工资,最后还亏了不少!

1990年,在美留学的中国人武阿妹被招入默沙东,担任这一合作项目的美方翻译。她翻阅此前谈判的往来文件,惊奇地发现,默沙东一度想要放弃合作。

“默沙东这边,钱其实并不关键。”时至今日,武阿妹依旧很感慨,“最难的,是彼此信任和文化上的差异。”

“对于默沙东,当时的中国是个完全陌生的国家。”武阿妹回忆,公司内部讨论最多的,是疫苗研发投入了天价成本,即使低价转让给中国大陆,但在全世界其余地区,这依旧是被寄予厚望的产品。这个此前从未打过交道的国家值得信任吗——他们会不会将疫苗私销别国?他们的技术力量又能否保障产品质量?如果中国产的疫苗出现问题,会影响这款产品乃至默沙东在全球的声誉和前景。

翻看当年的文件,武阿妹能感到,中国有关部门也十分谨慎,不少表述都留有余地。当然,说话含蓄本身也是中国人的特点。可在美国人看来,很多文件纯属“打太极”,实在难以理解。

当时,默沙东方面屡次向中方发函,反复确认一个问题:陈敏章部长是否同意了这项决议?依照美国人的习惯,文件最终生效,要看项目总负责人的个人签字。但在中国显然并非如此。因此,他们收到的回信总是一封加盖了某部门公章的红头文件:“我们经过研究……”

美国人疑心更重:“我们”是谁?

中方的疑虑也很多。忧心中国技术能力不足的默沙东只愿承诺,指导北京和深圳的生产线,各自具备2000万支疫苗的年产能。但年产4000万支疫苗,只够1000多万人使用,无法满足防疫形势。

僵局之中,双方的主要负责人站了出来,各自向前迈了一步。赵铠向领导说明,依据他在默沙东的实地考察,年产2000万支其实是默沙东的保守估算。在美国,完全相同的生产线,年产3000万支问题不大。美国人不了解中国,因此忧心忡忡,所以这条依着他们也行。

一度感到沮丧的瓦杰洛斯也重新整理了心情,“我开始意识到,两国国情是截然不同的。”在他的推动下,默沙东又放宽了一些条款,比如疫苗引进后不得出口一项,改成了“10年内只在中国大陆使用”。

至于双方都很关注的质量问题,中方一位负责人说了这样一段话:协议达成后,我们就坐进了一条船,有了相同的目标。大家要信任,不是怀疑,一起使劲儿往前划,才能上岸。

赢得信任靠的是能力

签约那天是1989年9月11日,消息传到深圳时,年轻人刘群感到很兴奋。他将被派往默沙东学习。在他记忆中,那一年,中美关系出现波折,人们在猜测,合作可能要“黄”,至少暂时没戏。

康泰公司是深圳为承接乙肝疫苗项目而临时创建的。第一批人员到位时,厂房还在荒地上施工。办公室则设在某间宿舍。一度无事可做的员工十几人租住在一间民房内,以至于有警觉的警察半夜前来检查。

派到美国的员工,来自北京生物制品研究所的多是高级技术人员,刚刚成立的深圳这家公司,除了领队,几乎全是年轻毕业生。这令美方十分担忧。

刘群抵达美国后的某天,默沙东负责该项目的一名经理问他们,“你们是工程师吗?我看不像,他们才是工程师!”

经理指了指远处的北京团队。

对于美国人的性格,同样赴美的赵景杰也有自己的看法:人不坏,性子确实相当直。一旦不按照文件规程执行,美国人将文件往地上一摔,扭头就走并不罕见。不过几小时后再见面,对方又总是谈笑风生。

“倒也没觉得被羞辱,或许美国人也是想激我们一把。”刘群说,当时心里没任何芥蒂,因为纯粹是学习的姿态。“确实不如人啊。我们自己心里都没底。”

美国企业当时已经通行“标准作业程序”(英文简称SOP),生产中每一环节所涉及的细节都被记录在一本厚厚的册子,无论是学习还是操作,“只要按部就班,很简单,很规范,不太会出错。”刘群说,“对于中国人,确实不算太难。”

随着交往深入,矛盾减少了。默沙东的员工开始轮流邀请中国人去家里做客或旅游。“中国人赢得信任,靠的是能力。美国人很快发现他们很聪明,也很好学。”武阿妹回忆。

低估了难度

美方代表前往中国时,也遇到了层出不穷的挑战。

武阿妹1984年出国留学。她当时以为,8年过去了,国内顶尖的疫苗生产机构,条件应该不会太差。直到她惊讶地发现,工程师们还在驾着马车,手工搬运机械。

美方意识到,他们低估了项目的难度。“当时有两个相邻的冷库,其中一个温度不够低。于是中方建议,能不能在墙上凿一个洞,用一根管子输送冷气。”默沙东的工程师洪爱琳回忆,“我下意识想笑,但是忍住了。于是说:好吧,试一试。但如果不行,还是再买台压缩机。”

后来她问了很多中国人,为什么想出这种点子。有人说,经费紧张,再买一台有压力。

作为一个在美国长大的黄种人,洪爱琳对中国感到好奇又陌生。她偶尔和其他同事挤上北京高峰时期拥挤的公交车,市民会争先恐后地给外国面孔让座,请她转达欢迎之情,尽管她压根儿听不懂普通话。

她逐渐感觉到,那时的中国对外国人无比热情,十分希望展现自己的好;但这种心态本身又带来了隔阂,要把那些敏感、伤害面子的问题藏起来。

洪爱琳于2000年定居中国。她逐渐明白了中国人的“没问题”“不要担心”其实和美国截然不同,在不同环境下可能有许多不同的含义。

“但在当时,我们一群‘老美’不理解这些。只觉得你们说没问题,实际又有问题;有了问题又不说为何要那么解决——那我们怎么帮你们处理问题?”洪爱琳喝了一大口水,笑着说。

对于洪爱琳的回忆,北京生物制品研究所的一位中层领导忍不住哈哈大笑,谈起往事。

他印象最深的一次,是美方的专家咨询某个药品认证问题。事实上,那个问题在当时的中国尚处盲区。他只能答复“我们还在研究”“我们考虑一下”。直到对面再也按捺不住火气,“你们怎么总在绕圈子!”

“我总不能告诉他们,我们体制还不完善吧。”这位领导叹了口气,“这确实说不清楚。”

轮到美国人适应环境了。用武阿妹的话说,美国人逐渐放弃掌控一切,开始适应“睁一只眼闭一只眼”的妥协哲学。

“美国人很快发现:一些问题,北京的伙伴虽然不肯说,但他们最后总能‘神奇’地自己解决,实际上对项目也没太大影响。”武阿妹看来,在这一方面,与其说双方实现了充分“信任”,不如说是充分的“了解”。

默沙东内部对中国也有了新的评估:硬件环境比想象的要差,但中国人的能力和素质超出了预期。他们惊讶地发现,中国的老工程师,虽然未必接受过正规的学院式工程教育,甚至不会用电脑绘图,却能用铅笔和尺子实现更高的精度。

“其实很多美国人一辈子不出国,连护照都没有。他们稳定、安逸的小镇也是闭塞的,对中国并不了解。”武阿妹说,幸运的是,他们意识到了这点,并且试图改变。后来,她索性做了幻灯片,向他们介绍中国文化。

不是为了钱

因为这次合作,北京生物制品研究所普及了“SOP”“模块化”概念。“很震撼,很先进。”一位当年的年轻技师回忆,以往接种疫苗经常引起发烧、呕吐等副反应,其实是因为生产中存在轻微污染。只是搞不清坏在哪一步。

周永东大学毕业后在所里负责质检、验证。第一次遇到默沙东的专家,对方直接问:“这些器材都无菌了吗?”

“是啊。”

“你怎么知道?”

“120℃高温消毒了30分钟啊。”周永东一头雾水,高温应该能保证安全,大家一直这么做。

“那你怎么证明无菌?”

“不是说了120℃……”

“消毒的证据呢?”

周永东恼火起来。后来他才知道,对方的“刁难”,其实是为普及新意识作铺垫。“过去说高温了、紫外线照射了,但万一哪天操作员偷懒,手抖了,漏了哪个角落,没人能知道。”

而美方带来的手册里清晰地写明,高温蒸汽灭菌时,蒸汽最难触及的几个角落一定要设观测点——放置温度计和变色试纸,确认温度高到足够杀菌。灭菌结束,还要在某几个固定位置再安放采集菌落的试纸,培养后没有病菌滋生,才算真的安全。

周永东那时还参与的一项工作,是将SOP手册译成汉语。由于生物医药领域此前鲜有标准化的尝试,不少专业名词都让这位顶尖院校生物系的毕业生一头雾水。为数不多能参考的,除了一本清华大学的化学工程词典,还包括“两弹一星”工程的资料。

“现在《中国药典》里很多术语,也是那时留下来的。”人到中年的周永东颇为自豪。

“进厂房要穿鞋套了,有人进去时总忘记穿,还有人下班时穿着就走了。”洪爱琳笑着回忆,自己那时要守在门口一个个提醒。

但作为美国人,她在早期并没有意识到,一部分职工并不喜欢改变。在她记忆里,有的中方员工常说一句话:你们美国有钱,开得起凯迪拉克,我们有个自行车就不错了!

言下之意在于,默沙东希望完全照搬美国工厂的工业化标准,以确保项目可靠。但在中方一些人看来,什么SOP、全自动机械,好归好,太浪费钱;不少零件,用稍微差点但便宜的代替,能节省出不少。

在不少中方亲历者看来,默沙东的专家来华,本是指导者,却被“学生”一而再地质疑,内心也难免敏感。有人发现,项目后来遇到困难,美方专家总先下意识声明“不是我们的错误”,然后再考虑解决方案。

一个颇有意思的故事是,默沙东一位专家曾和中方一位老工程师闲聊,用英语问:“你知道我为什么要漂洋过海来中国吗?”

但老工程师英语不好,词汇量有限,着急半天,只想出一个词:“For……for money(为了钱)?”

专家的脸色骤然大变,摔门而出。几分钟后返回,依旧面无表情。

直到几天后,再度面对老工程师,专家认真地说:“我还是要声明一下,我参与这个项目,是因为中国的孩子需要保护,不是为了钱……”

还有一次,默沙东总部怀疑项目执行不力,要求驻华负责人回美汇报。不少参与者都记得,该负责人当时大惊失色,不住嘟囔“完了完了,要失业了”“咱们永别了”。此公爱好拍摄,将平时记录的镜头剪为一短片。默沙东高层看了,反倒觉得项目进展不错,这才转危为安。

多年来,提及对这个项目的推动,中美双方会不约而同地提及一个名字——尤金·沃普勒。作为基因工程疫苗部分核心技术的专利持有者,他是默沙东地位超然的科学家,即将退休,却又强烈要求加入这项“艰苦”的合作。

他还有一个名字曰“王晋德”。他1935年出生在山西的一个农庄,父亲既是传教士,也是山西老乡口中的“农业专家”,母亲则是护士。接下来的10年,沃普勒家族和众多难民一同流离于战场,躲避着战争的威胁,并尽可能帮助中国人。

“中国是我的另一个祖国。”尤金·沃普勒生前说过。

当年在北京,这位瘦高个儿的老人习惯披着白大褂,穿着米黄色裤子,晃着空空的裤腿忙上忙下。休息时,他喜欢捧着装字母的纸盒和一堆饼干,招呼中国的年轻人,一起玩单词拼写游戏。

洪爱琳记得,一位年轻的中国技师曾经认真地问沃普勒,“您说把疫苗打在脚上,效果会不会更好?因为脚底的穴位掌管内脏。”

旁观的她心想:太尴尬了,太荒谬了,这怎么回答?

沃普勒的回答却很认真:我不知道,因为没有试验。或许以后值得试一下。

他没有笑。

“我猛然意识到,想当然地认为别人愚蠢,本身就是一种无知,因为你并不清楚对方的文化和经历。”洪爱琳说。

就像当年在美国的中国人最终取得了信任,中国员工也清楚地记得:又高又壮的默沙东工程师为了检测,会整个人钻进狭窄的仪器;他们也经常和中国人一起加班到深夜,再扒着大货车的后斗赶回很远的住处。

经过在北京一年多的磨合,默沙东团队再去深圳完成相同的工作,只用了一半的时间。“在深圳,一切都莫名其妙地顺利了。”刘群说。

不赚钱但最好的商业决策

1993年10月,北京生物制品研究所的重组酵母乙肝疫苗车间正式投产。对于那场盛大的落成典礼,从美国赶来的瓦杰洛斯已记不起太多细节。他记得两位中国小朋友在红毯上迎接了他,他们都非常可爱。

9年之后,中国开始为所有新生儿提供免费的乙肝疫苗;2005年,仅剩的接种费也被完全免除;2009年至2011年,国家又连续为15岁以下儿童进行乙肝疫苗补种。

中国新生儿及时接种首剂乙肝疫苗的比例,1992年仅为22%,2013年攀升至91%。20岁以下人群的急性乙肝发病率,则从2005年的5.14/10万降至2016年的0.88/10万。

直到今天,这项源自默沙东技术的疫苗因为成本低、可靠性高,仍是中国防疫乙肝的最主要产品。深圳康泰则是国内乙肝疫苗供应量最大的企业。

30年前签约时,瓦杰洛斯曾预言:“这个项目将帮助中国在50年后消灭乙肝。”

他后来还说,虽然没有利润,但这是默沙东在20世纪做的最好的商业决策之一,它能拯救生命,这家企业以往做过的任何事都无法与之相比。

得益于乙肝疫苗,中国今天的新生儿很难再感染乙肝病毒,但1.2亿人的历史“欠账”还没有完全解决。国家卫生健康委员会2014年的估算数据称,全国约有9000万乙肝病毒携带者。每年有30多万人因乙肝及其引发的一系列疾病而死。

与肝炎打了一辈子交道的庄辉院士说,过去每月要花费上千元的乙肝抗病毒药物,由于纳入医保,价格已降到十几元。但由于理念等原因,当前乙肝治疗中的一个障碍仍是难以做到规范诊治。

据他介绍,在八九千万乙肝病毒携带者中,经过诊断得知自己携带病毒的,不到20%。而在2800万发展为乙肝病人的人群中,接受正规治疗的只有两三百万人。

在疫苗领域,中国也还处于追赶状态。全球90%以上的疫苗市场仍被默沙东、葛兰素史克、辉瑞和赛诺菲这4家巨头占据。4家企业的研发费用占到了营业收入的17%,而中国医药类上市公司的这一数据仅为2.8%。自主研发的疫苗仍然匮乏。

30年后,到北京那个被遗忘的疫苗车间去怀旧的人,已经不多了。但赵景杰记得,当时国内不少单位派人前来考察,门庭若市。“这一个项目,将我们疫苗制造的整体水平抬上了新的台阶。”赵景杰说。

对于如今的中美合作,这场项目当年的亲历者们也有了不同看法。有些人觉得,双方怀有的心事越来越多;也有人认为,日益强大成熟的中国企业有了更多与国外交流的渠道,有能力直接聘请国外的专家,合作更容易了。

但大家都承认的是,作为一场自发的友好合作的产物,乙肝疫苗项目带来的影响,在历史的很多个侧面都留下了痕迹。

默沙东通过这次与中国的合作,赢得了全球性赞誉。中国市场也回报了这家企业。1992年,默沙东成立了中国分公司。

那场合作之后,武阿妹立志“为中国的公共健康做更大的项目”,留在默沙东,一度成为这家企业中国疫苗事业部的总监;洪爱琳现在是一家投资银行的高管,负责在华医疗领域投资;刘群则留在了康泰,成为副总。

他们中的很多人在30年间一直保持通信。重聚在当年工作过的园区,人们围坐在一起,看着老照片,很快便有说不完的故事,讲不完的笑话;有人带头哼几句,这群人便合唱起当年一起学过的歌。

2011年,刘群也再一次前往默沙东总部,商讨另一款疫苗的技术转让。从商务意义来看,那是一次不太成功的会面。

回国前,他决定去看望尤金·沃普勒。他吃惊地发现,沃普勒家里挂着一副中国书法,正是自己多年前赠送的礼物。

“之后我会离开这世界,我的孩子也不懂书法。你应该把它带回中国。”告别前,沃普勒说,“这本就是属于你们的东西。”

刘群的眼眶一下子湿润了。一切好像回到了过去。

但时间只会匆匆向前。尤金·沃普勒,没有赶上30年后在北京的聚会。2019年4月24日,他病逝于美国。

他参与研发的疫苗还在中国,最早接种它的孩子很多都已成家立业,按照30年前定下的合作计划,他们的下一代在出生之后,也在24小时内,打上了这么一针疫苗。

中国青年报·中国青年网记者 程盟超返回搜狐,查看更多

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