Suzuki–Miyaura反应

原标题:Suzuki–Miyaura反应

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在碱存在下有机硼试剂和芳香或烯基卤代物(或芳香三氟甲磺酸酯)在零价钯催化下进行交叉偶联的反应。反应中碱的作用主要是促进金属转移。Suzuki反应(铃木反应),也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应(铃木-宫浦反应),是一个较新的有机偶联反应,该反应由铃木章在1979年首先报道,在有机合成中的用途很广,具强的底物适应性及官能团容忍性,常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物,从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。铃木章也凭借此贡献与理查德·赫克、根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。

下图是Suzuki反应的通式:

反应机理

Suzuki偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物 ,然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物 ,最后进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。

反应实例

参考文献

2. Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164–7168.

3. Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457􀀐-2483. (Review).

4. (a) Kawasaki, I.; Katsuma, H.; Nakayama, Y.; Yamashita, M.; Ohta, S. Heterocycles 1998, 48, 1887–1901. (b) Kawaski, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1831–1839.

5. Suzuki, A. In Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley􀀐VCH: Weinhein, Germany, 1998, 49–97. (Review).

6. Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263-􀀐303. (Review).

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11. Weimar, M.; Fuchter, M. J. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 31-34.

编译自:Name Reactions (A Collection of Detailed Reaction Mechanisms), Jie Jack Li, Suzuki–Miyaura coupling,page 593-594.

相关介绍

Suzuki反应的概述、特点及研究方向

铃木反应对官能团的耐受性非常好,反应物可以带着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团进行反应而不受影响。反应有选择性,不同卤素、以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别,三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应,活性顺序如下:

R 2-I > R 2-OTf > R 2-Br >> R 2-Cl

另一个广泛应用的底物是芳基硼酸,由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备。这些化合物对空气和水蒸气比较稳定,容易储存。铃木反应靠一个四配位的钯催化剂催化,广泛使用的催化剂为Pd(PPh3)4(0)与PdCl2(dppf),其他的配体还有:AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P,以及双齿配体Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。(以上的所有Pd配体都是厌氧的,因此反应必须在氮气,氩气等惰性气体下反应)。

Suzuki反应中的碱也有很多选择,最常用的是碳酸钠,碳酸铯,醋酸钾,磷酸钾等。碱金属碳酸盐中,活性顺序为:

Cs2CO3 > K2CO3 > Na2CO3 > Li2CO3

而且,加入氟离子(F−)会与芳基硼酸形成氟硼酸盐负离子,可以促进硼酸盐中间体与钯中心的反应。因此,氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾等化合物都会使反应速率加快,甚至可以代替反应中使用的碱。

在整个suzuki-coupling反应循环中,Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征:I - > Otf -> Br - >> Cl -。芳基和烯基上若带有集团,则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II))的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中,相对的速率为:aryl–aryl> alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl。

应用于suzuki反应的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4,其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf) 等等,它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点,在具体的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与,它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应;空间位阻大的配体有利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。

这类偶联反应有一些突出的 优点,比如:1.反应对水不敏感;2. 可允许多种活性官能团存在;3. 可以进行通常的区域和立体选择性的反应,尤其是,这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去,这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。其 缺点是氯代物(特别是空间位阻大的氯代物)及一些杂环硼酸反应难以进行。

普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联 这一类反应是我们最常碰到的,所用的方法即为Suzuki偶联反应的普通操作:在水的存在下,加入催化剂、碱和有机溶剂,加热回流一段合理的时间完成反应,但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反应可行的话,这种方法所得的产率也是较高的。

碱的话多用K2CO3,也有K3PO4、 Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-Bu-Na等等,一般不用NaHCO3。碱的强度对大位阻的2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是: Ba(OH)2>NaOH > K3PO4 > Na2CO3 >NaHCO3。但是, 用弱碱往往比用强碱反应干净一些,溶剂体系一般用toluene/ EtOH / H2O,也有CH3CN / H2O或dioxane / H2O。

大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时, 反应的速率很慢, 收率很低。加入强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以甲苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是: Ba(OH)2>NaOH > K3PO4 > Na2CO3 >NaHCO3。但是, 用弱碱往往比用强碱反应干净一些。

含敏感功能团的芳基硼酸(酯)参与Suzuki偶联反应2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反应, 目标化合物的收率只有39%.提高收率的一个方法是: 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水K3PO4为碱, 用DMF作溶剂, 收率可以提高到89%. 如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团,如易水解的酯基(尤其是甲酯,乙酯活性还低些)、氰基等等,这时也可以应用这种方法,实验证明在无水的情况下,即使碱不溶解,很多的底物也可以进行Suzuki偶联反应。如果底物既带着酯基又只能在有水存在下才能反应的,怎么办?方法之一:加入痕量的水, 如果底物本身含有甲酯就不能在toluene/EtOH/H2O里反应了,因为会发生酯交换反应,但只要把其中的EtOH换成MeOH即可解决这个问题。方法之二:先得到羧酸产物然后再酯化。

烷基硼酸参与Suzuki偶联反应 对于芳基卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应, 收率一般都很低。一个改进的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3作碱, Suzuki反应的收率有提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸, 取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备, 对空气稳定, 并且用于Suzuki偶联反应一般可以得到较好的结果。 参考文献:1.维基百科(铃木反应词条)

2.药明宝典(你懂得)/Suzuki反应刘德军、武伟编著

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