【竞赛重点！】中国化学奥林匹克竞赛试题中的Michael加成反应

表1表明，虽然Michael加成反应并不是每年都在考查，但近几年考查的频率较高，分值为3-7分。其次，考查的知识点比较广泛，既传承了经典的Michael加成反应，又串联其他的反应甚至催化剂给试题增加难度；考查的题型相对稳定，常将Michael加成反应的知识渗透在有机合成路线的结构推断、有机反应、机理分析以及一些天然产物与药物的全合成中，整体上呈现“易-难-易”的难度变化趋势。这样的试题体现了题目的灵活性，有利于考查学生的解题能力和思维能力。

1.2 Michael加成反应的典型试题分析

下面将每套涉及到Michael加成反应的典型试题进行详细分析，虽然该反应在有些题当中仅仅是一步反应，却对整道题的解题具有重要作用。

1.2.1第16届化学奥赛决赛试题

分析思路：本题要求学生能够根据Michael加成反应的机理、串联Michael-Aldol反应去合理分析Hagemann酯的合成路线，并写出合成过程中的各步反应。从Hagemann酯结构看，存在α,β-不饱和酮结构，因而可切割为A; A含有2种1,5-二羰基化合物结构，其中一种切割方式可得甲基乙烯基酮，其可想象为乙酰乙酸乙酯与甲醛发生羟醛缩合后脱去乙氧甲酰基的产物，切割后的原料都为题中试剂。据此可给出如下逆合成分析：

因而Hagemann酯的合成步骤如下[1]：

1) 在碱的作用下，乙酰乙酸乙酯与甲醛发生羟醛缩合，脱水得到α,β-不饱和羰基化合物：

2) 生成的α,β-不饱和羰基化合物与碱性条件下生成的乙酰乙酸乙酯负离子发生Michael加成反应，进一步氢转移到氧上，再次形成碳负离子：

3) 接着发生分子内的羟醛缩合成环反应，生成取代环己酮：

4) 在H3O+条件下水解生成C2H5OH，再加热脱羧生成CO2与Hagemann酯：

1.2.2 第24届化学奥赛初赛试题

分析思路：本题直接给出了A和B在叔丁醇钾/叔丁醇体系中反应合成灰黄霉素的反应式。对比A、B和灰黄霉素的结构，很容易发现A的亚甲基与B的羰基的两个β碳发生反应形成了碳环，其反应就是Michael加成。由此很容易得出反应过程：A的亚甲基显酸性(与羰基碳和氧原子共连)，被强碱叔丁醇钾夺走一个质子形成碳负离子；该碳负离子与B中的α,β-不饱和碳碳双键及碳碳叁键发生Michael加成反应，得到灰黄霉素。此题巧妙之处就在于是同一处碳负离子与α,β-不饱和体系连续发生两次Michael加成反应生成环状产物。只要熟悉Michael加成反应，知晓叔丁醇是强碱，能找到活泼亚甲基，反应机理还是容易书写的。

1.2.3 第25届化学奥赛决赛试题

分析思路[2]：本题是利用离子液体GIL为催化剂，从简单原料合成多官能团化合物H。题中给出的是整个合成路线，包括起始原料、产物、1个中间体以及需要考生推断的结构，具有一定的难度。从起始原料出发到给出了结构的中间体E，经过了5步反应，包括两次引入C、两步脱水反应；由GIL催化引入C，E中的丙二腈部分便是两次引入的C。丙二腈具有活泼氢，在有碱性的GIL的催化下可以发生亲核加成反应，故容易推断出引入C的B和D是与丙二腈分别发生Michael加成与Aldol缩合得到E，继而推出B、D的结构式。对比起始原料与B的结构，可知起始原料与A发生缩合反应得到B，那么A的结构也就呼之欲出了。

再对E-H的合成路线进行分析，观察E和最终产物H的结构可以发现，H的构建还需要一步非常关键的分子内关环，也就是二腈的碳负离子对另一边的氰根进行亲核加成得到F，F在KOH条件下脱去一分子的HCN形成G。G和H的骨架与组成是一样的，因形成芳环能够大大增强分子稳定性，所以会发生[1,5]H迁移得到最终的产物H。

本题是以一种离子液体GIL为切入点，但从本道题来看，考生对离子液体不需要有多少了解，只需将其看作一种碱即可。本题背景看似新颖，实际上考查的却是非常经典的Michael加成反应，只要对各种缩合反应有较好的掌握，即可正确解答此题。

1.2.4 第26届化学奥赛初赛试题

分析思路：本题为有机结构推导题，命题风格与高考试题相似，但由于出题思路和反应特色，给本题增加了难度。A的结构式题中已给出；C、D的分子式已明确，但B的结构未知；每一步反应的主要条件也都已给出。若考生基础知识扎实，明了试剂和反应条件对应的反应，能根据A的结构和反应条件逐步分析，解答此题就会顺手很多。A含α,β-不饱和酯结构，与NaCN应该是发生Michael加成，按常规可画出B结构、推出其化学式(C14 H21 NO4 )；B中含有两个酯基和一个氰基，两个官能团都可催化加氢；C化学式为C12 H19 NO3 ，相比于B来说减少了C2 H2 O；在催化加氢反应中，氰基加氢反应速率远大于酯基，因此氰基先被还原为胺甲基(CH2 NH2 )，亦即增加了4H，那么B变为C减少了C2 H6 O，也就是还原生成的氨基进攻分子中的酯基进而脱除乙醇生成五元环酰胺[2]；随后C在NaOH/H2 O条件下发生酯基和酰胺基水解，生成的β-二羧基化合物在加热条件下发生脱羧反应，最终得到产物D。

由此可见，A→B发生的Michael加成反应是合成中的关键步骤，如果这一步未判断出来，此题将无法解出。

1.2.5 第26届化学奥赛决赛试题

分析思路：观察(1)变为(8)，可发现试剂(7)的烃基、MeI的甲基分别连接在C=N双键的碳上和氮上，(1)的缩酮失去了一个甲氧基、(7)的呋喃环连接到(1)的双键碳上，变化非常大；(1)变为H和J，都是亲核型反应，不会导致甲氧基离去；能够导致缩酮失去甲氧基，就只有醋酸水溶液了。至此，很容易推出：在醋酸溶液，缩酮的甲氧基首先被质子化，接着离去甲醇变成羰基正离子----一个带正电的α,β-不饱和羰基化合物；然后呋喃环作为亲核试剂发生Michael加成反应，随后α-H离去，重新形成呋喃环，完成J到(8)的转变：

分析此机理时容易忽视呋喃环可以作为亲核试剂进攻α,β-不饱和羰基化合物，发生Michael加成反应。而该反应之所以这样发生，呋喃进攻后得到的正离子中间体Ⅰ非常关键，该中间体有着三个非常稳定的极限共振式，使反应既易于发生又可以转化为稳定的呋喃环，最终生成产物 (8)。由此可见，奥赛试题常常通过各种形式变相地考查Michael加成反应，这需要考生平时积累相关知识才能应对。本题J生成(8) 的反应虽然比较基础但涉及反应多，整体创新度好。

1.2.6 第28届化学奥赛决赛试题

第28届化学奥赛决赛试题中的第10-2小问，要求画出G的结构简式：

分析思路[3]：该题陌生的条件以及未知的结构较多，涉及的反应较为复杂，底物与所加试剂的复杂结构可能对考生来说难分主次。解答此类复杂有机化学问题的一个较好的方法就是从底物或条件联想熟知的有机反应，再辅以猜想，可以大大提高解题效率。

化合物F的主体是一个α,β-不饱和酯，结构中右上角的部分是一个苄氧羰基保护基。DABCO，即三乙烯二胺，多数考生对其很陌生，其作用相当于Et 3 N---提供碱性条件，但其空间位阻更大且易于离去。在此题中，DABCO首先与F作用生成中间体Ⅰ：

在底物B中，与氰基相连的碳在DABCO碱作用下形成碳负离子Ⅱ，随后进攻中间体Ⅰ，发生Michael加成反应，生成G：

该合成路线B生成G的过程实际借助了两次不同形式的Michael加成反应，先是DABCO中的N作为亲核试剂进攻F中的烯丙基，按照Michael加成反应机理形成中间体Ⅰ；后是生成的苯甲氧负离子攫取化合物B中与氰基相连碳的活泼氢形成中间体Ⅱ，Ⅱ中的碳负离子作为亲核试剂继续与Ⅰ发生Michael加成反应后，空间位阻大的DABCO离去生成G。以上的分析仅是合成过程中一个中间体结构的确定，但也是Michael加成反应在有机合成中的重要手段。

1.2.7 第29届化学奥赛决赛试题

分析思路：8-4和8-5都与C相关，考查的都是合成路线的第一步反应。8-4问，是通过逆合成分析得出A的结构简式；8-5问是8-4问的深入，涉及反应机理。C是一个α,β-不饱和酮，可以由β-羟基酮脱水生成，而β-羟基酮可以通过羟醛缩合得到。接下来的起始物质是一个1,5-二羰基化合物，很容易联想到Michael加成反应，那么A的结构也就跃然纸上：

现在进行正向分析。条件中的四氢吡咯衍生物是不对称催化剂，容易与底物B中的醛羰基反应，经由中间体X生成亚胺盐：

随后亚胺正离子转化成稳定的E型烯胺中间体，进而对α,β-不饱和酮A进行Michael加成，由于二苯基甲氧基甲基的空间位阻大，化合物A只能从平面下方接近烯胺，生成异丙基朝上的产物。随后烯醇负离子互变，对生成的亚胺正离子进行亲核加成，得到β-氨基酮，之后催化剂脱离得到产物C：

这一步反应非常巧妙地利用小分子不对称胺的催化特性，既提供不对称环境以生成高立体选择性的化合物C，又催化了A与B后续的Aldol定向缩合型成环反应 [2]。总体来说，本题串联的知识点较多，需要考生具有较宽的知识面，并且能够灵活运用所学的有机合成知识，才能合理的进行逆向与正向分析。

1.2.8 第30届化学奥赛初赛试题

分析思路：这道推断题虽然属于较为基础的有机反应产物推断题，但涉及到的反应很多，包括Mannich反应、胺的彻底甲基化反应、Hofmann消除、Michael加成、Aldol缩合、Robinson增环、羧酸酯的水解脱羧、Grignard试剂的亲核加成以及醇的酸性脱水。如果考生基础知识扎实、有条理的进行分析，推导过程相对会比较轻松。从原料生成A，由条件就可判断出为Mannich反应；但原料羰基有2个α-碳，从最终产物才能判断出反应位置，进而得出A的结构。随后，A与过量的碘甲烷发生胺的彻底甲基化反应形成季铵盐B，B在碱性条件下发生Hofmann消除反应，生成双键与羰基共轭的α,β-不饱和酮C。其后，在碱性条件下C与加入的1,3-二羰基化合物发生Robinson增环反应，包括发生Michael加成反应形成中间产物I、I在碱的催化下发生Aldol缩合反应，得到化合物D。

之后D经历NaOH催化的水解反应以及H + /H 2 O中的中和反应，得到对应的羧酸E。E是一个β-羰基酸，加热脱羧得到F。F与甲基碘化镁发生羰基的亲核加成，引入烷基新增羟基，在酸性条件下脱水生成3级碳正离子，受热力学因素的影响生成更稳定的碳正离子，最后脱去质子得到稳定性最好的共轭双烯，即题目中的最终产物 [4]：

1.2.9 第31届化学奥赛初赛试题

分析思路：本题只有原料和有限条件且没有产物，综合性强、难度很大，但若能看出涉及Michael加成，解题就有了思路。解答10-1，首先从分子式入手，产物的分子式比底物的加和少了5个C、1个O、1个N、8个H和1个正电荷，分别对应1个吡啶分子、1个H 2 O和1个H + ；然后分析反应物的结构，由于吡啶阳离子和羰基的共同作用，α-H显出较强的酸性，在碱的作用下容易脱除变为碳负离子，作为亲核试剂与另一底物发生Michael加成反应；随后吡啶环在碱性条件下发生E1cb(单分子共轭碱消除反应)而离去。而环外双键在碱性条件下容易异构化为环内双键，形成对苯醌环系。

当R=CH 3 时，产物中不存在羟基，则只能是酮与二醇在酸化后处理形成缩酮，产物结构与核磁谱的数据一致：

当R=Ph时，仍然对比分子式，同样是失去了1个吡啶分子、1个H 2 O和1个H + 。另外题目中给出一个关键信息：含有一个羟基。所以此处是先发生Michael加成反应，接着吡啶环离去，异构化形成对苯醌体系，随后发生分子内亲核加成反应成环，再脱水形成较大的共轭稳定体系。根据此处反应时间推测应是有利于热力学产物，生成稳定的六元环结构。

当R=OEt时，根据分子式推断，在上一小问的基础上，减少的片段为HOEt和吡啶。由于酯基不能发生类似羰基的缩酮化反应，并且吡啶发生消除离去之后的分子有两个羟基，所以可以发生酯交换反应形成内酯。但由于六元环的稳定性高于七元环，因此最终形成的是六元环内酯，可以写出存在互变异构的两个合理结构式。

缩酮的形成是酸化后处理进行的。但试题中并未明示后处理酸化步骤。所以我们在推断时最好熟悉这类共识，如果无法得到目标产物的结构，应观察是否可以经过酸化、水解等后处理手段得到目标产物。

1.2.10 第31届化学奥赛决赛试题

第31届化学奥赛决赛试题第7题中的7-3小题(5分)如下：

分析思路：对于7-3-1小题来说，生成物13以及底物11的结构是已知的，需要推断12的结构式，此时便可借助逆合成分析：化合物13中的双键一端连有吸电子基团酯基，另一端连有11的醇基部分，根据切断法战略，显然可以切断C-O键得到醇11与丙炔酸乙酯12 (HC≡C-CO 2 Et)。正向反应也就是炔烃的Michael加成过程：底物11的氧原子作为亲核试剂进攻α,β-不饱和酯的碳碳叁键，得到化合物13。此题的特别之处在于将常考的烯烃的Michael加成改为炔烃的Michael加成，既考查碳碳三键的亲核加成，也考查氧原子参与的亲核加

成。

1.3 Michael加成反应的试题考查前景

从前面分析的10套典型试题中可发现，每套试题对Michael加成反应的考查主要围绕有机合成路线、天然产物以及药物的全合成设计，其中结构推断与机理分析是考查的热点，而考查的天然产物与药物的合成常常源于明星药物或最新发现的“亮点”有机物。因此笔者预测，化学奥赛对于Michael加成反应的考查前景也会紧密围绕有机合成路线、天然产物以及药物的全合成这三种类型。

为了更好的应对并解答涉及到Michael加成反应的试题，笔者提出以下准备攻略：

1.3.1 加强有机合成路线分析教学

有机合成路线分析是目标分子拆分与重建思维。熟悉有机合成路线分析及各类化合物的常见逆合成分析方法，平时多加练习，当观察到反应物或者目标分子就能条件反射出用于合成的有机反应，就会大大缩短解题时间。鉴于Michael加成反应的重要性，考生需要将Michael加成反应的机理、试剂、条件等铭记在心，需要时才能快速建立解题思路。下面简介奥赛试题已经考查到的Michael加成反应：

1) 合成1,5-二官能团化合物

Michael加成反应是合成1,5-二官能团化合物尤其1,5-二羰基化合物的重要方法。若目标分子具有1,5-二羰基化合物的结构特征，从Michael加成反应出发对目标分子进行切断则可快速解题。

2) 合成1,7-二官能团化合物

若使受体的共轭体系进一步扩大，也可以用来制备1,7-二官能团化合物。

其实这就是插烯规则(羰基和α碳之间插入一个或多个乙烯基，羰基、双键和α-H的反应活性不变)的应用，从而将Michael加成反应的1,5-二官能团化合物合成扩展为1,7-二官能团化合物合成。

3) 合成1,4-二酮

合成1,4-二酮的一种有效方法，就是利用(Me)3SiCl与酮反应形成烯醇硅醚，随后和α,β-不饱和硝基化合物发生Michael加成反应，得到1,4-二酮，进一步闭环可生成环戊烯酮 [5]。例如：

4) Robinson增环反应

Robinson增环反应是Michael加成反应和羟醛缩合的串联反应，是合成碳环的重要方法，例如：

Michael加成反应常常具有较好的区域选择性，通常是在不对称酮取代较多的α碳发生反应，随后可以生成含有角甲基的Robinson增环产物；该类产物恰恰是许多天然产物所具有的特殊结构单元，因而在甾族及萜类化合物的合成中被广泛应用。考生也可以利用Robinson增环反应的这个特点推断分子结构，例如在第30届初赛试题第8-1题C生成D的过程中。但如果忽略了Robinson增环反应的这个特征，就很可能只写出Michael加成反应的产物，从而导致产物结构推断错误。

5) 烯胺—Michael加成反应 [5]

前已述及，不对称酮的Michael加成反应，主要生成热力学稳定的产物，但有时需要合成不对称酮取代较少的α碳上发生反应的产物，烯胺合成法就是很好的解决办法。不对称酮所生成的烯胺，由于空间位阻效应，取代程度较低的双键异构体往往是主要产物，该中间体再发生Michael加成反应，即得到取代基较少的α碳原子上发生反应的产物：

Robinson增环反应和烯胺—Michael加成反应，都是构筑碳碳键的重要方法，是有机合成中反应位点控制的典型案例；前者通过强碱促使热力学稳定产物生成，后者借助空间位阻实现主要中间体控制。比较这两个反应的异同、抓住位置选择性关键，很容易准确解答相关奥赛试题。

1.3.2 展示在天然产物全合成中的应用

天然产物的全合成一直是有机合成领域的最具挑战性的工作之一，而Michael加成反应在天然产物的全合成中常常是合成路线中的关键步骤。例如，第29届决赛试题第8题是以天然萜类化合物eudesmane合成路线的片段为核心设计试题，而试题中的首要步骤便是由Michael加成反应所控制的。再如，天然产物马钱属生物碱 (-)-tubifoline、(-)-tubifolidine、(-)-dehydrotubifoline(如下)，也是通过不对称串联Michael加成反应高对映选择性构建的四氢吡咯螺氧化吲哚结构骨架高效合成的 [6]。

1.3.3 介绍在复杂药物合成中的应用

Michael加成反应因能形成新的碳-碳键、碳-杂键以及新的手性中心，所以在药物合成中广泛使用。例如，第24届初赛试题第10题灰黄霉素的合成，虽然这道奥赛题直接给出了合成路线，但设计为同一碳负离子与α,β-不饱和体系连续发生两次Michael加成反应并生成环状产物，构思独特。再如，具有抗青光眼、抗肿瘤转移、抗支气管哮喘、治疗充血性心力衰竭、活化腺苷酸环化酶等 [7]活性的二萜类化合物forskolin(结构如下)，大多数有机化学家采用的是分子内Oxo-Michael加成反应合成分子中的吡喃环。

2 奥赛教学策略管见

首先，在奥赛教学过程中，把基础视为首要位置，适当拓宽知识面。在挑选奥赛小组成员，应该挑选基础扎实、对化学奥赛感兴趣并有天赋的同学；也可挑选一些预备队员，对他们提出明确要求，待达到要求后再接收 [8]。在奥赛训练讲解时，前期着重强调基础知识，要求学生归纳整理，形成自己的知识网络；后期培训合成路线、天然或药物合成的相关知识，多为他们提供最新杂志、期刊以及文献，激励他们多去阅读与生活紧密联系的新材料、新能源、现代科技知识，接触Michael加成反应的前沿发展，拔高学生化学知识境界，为决赛学生打基础。其次，教师平常讲课、学生练习时，要坚持规范书写规范答题，包括电子转移的方向要准确、立体结构的书写要规范。规范性差不仅会答题失分，更会影响答题思维。此外，对于Michael加成反应的知识，要系统讲解且讲深讲透。最后，点拨学生遇到的疑难点时，提倡一题多变、一题多解、多题同解，使学生能够根据自己的方式方法去解题。

参考文献

[1] 湖北省化学化工学会命题组.2003年全国高中学生化学竞赛决赛理论试题参考答案[J].化学教育,2003(04):49-51.

[2] 裴坚,卞江,柳晗宇.中国化学奥林匹克竞赛试题解析[M].北京:北京大学出版社,2018:30-341.

[3] 计从斌,郑晓彬.第28届全国高中化学竞赛(决赛)有机化学试题解析[J].化学教育,2016,37(15):73-76.

[4] 常泰维,陈胤霖,崔竞蒙,董学洋,柳晗宇,鲁亮,潘书廷,孙泽昊.第30届中国化学奥林匹克(初赛)试题解析(三)[J].大学化学,2017,32(02):98-106.

[5] 文瑞明.浅谈MICHAEL反应及其在有机合成中的应用[J].益阳师专学报,1996,(06): 87-91.

[6] W. G. He, J. D. Hu, P. Y. Wang, L. Chen, K. Ji, S. Y.Yang, Y. Li, Z. L. Xie and W. Q. Xie, Highly Enantioselective Tandem Michael Additionof Tryptamine-derived Oxindoles to Alkynones: Concise Synthesis of Strychnos Alkaloids[J]. Angew.Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3806-3809.

[7] 叶和平,刘军,邱辉.Michael加成反应及其在天然产物全合成中的应用[J].广州化工,2010,38(05):74-77.

[8] 李蓉.2002年全国高中学生化学竞赛初赛试题分析与启示[J].中学化学教学参考,2003,(03): 39-43.返回搜狐，查看更多