我国儿科药品分剂量工作现状及思考

（1）分剂量医嘱多：北京儿童医院2012 年的抽样医嘱中93.3%的口服片剂存在分剂量情况[9]；广东省人民医院69.7%的小儿心脏内/外科患儿使用分剂量片剂[10]。

（2）分剂量药品剂型多：除普通片剂和胶囊剂外，肠溶片、缓释片等不适宜分剂量的剂型亦存在分剂量现象[11]。

（3）分剂量药品种类多：对国内13 家儿童医院的调查显示，除去颗粒剂等易于拆分的剂型外，分剂量使用的片剂和胶囊剂达120 种之多[12]。

（4）分剂量规格多：儿科患者的给药剂量常常根据体质量或体表面积计算，从新生儿到青少年，剂量差异可达数十倍之多，以致常用片剂往往出现十几种分剂量规格，例如氢氯噻嗪片（25 mg）、枸橼酸西地那非片（25 mg）的分剂量规格可从1/25 片至1/2 片不等。

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我国儿科医院分剂量工作的现状和问题

2.1 分剂量的准确性和均匀性不佳

我国药品分剂量普遍以手工操作为主，如片剂分劈、胶囊内容物或片剂磨粉后再分包、粉末液体化等。其中片剂分劈和磨粉后再分包在儿科中最为常见，但其准确性和均匀性多不佳，并且损耗较多[13-15]。即使使用切药器进行分劈，劈片质量也存在较大差异（77%~133%）[16]。有经验的药师在磨粉分包时，重量差异依然可达13%~35%[6,9,17]。药品分剂量不准确，不仅影响临床疗效，还会增加不良反应的发生率[4]。

2.2 药品分剂量风险不明

分剂量会破坏药品剂型的完整性，改变药物的体内释放和吸收过程。如氨茶碱片、消旋山莨菪碱片和盐酸异丙嗪片劈片和磨粉后，溶出度显著增加[18]；伏立康唑片磨碎后，达峰时间缩短，药-时曲线下面积减少[19]；格卡瑞韦/哌仑他韦片磨粉和压碎后，格卡瑞韦的暴露量减少，而哌仑他韦的暴露量却增加[20]。如果缓控释制剂、肠溶制剂的剂型结构被破坏，会引起药物突释/速释、吸收过早等现象，如阿司匹林缓释片劈片后，6 h 内溶出度增加了50%[21]。此外，分剂量后的药品比表面积增加，稳定性更易受到影响。例如复方头孢克洛片分剂量后，盐酸嗅己新和头孢克洛的含量均下降[22]。此外，药房调剂区的多种药物悬浮颗粒[23]以及工作台面和药匙所吸附的粉末也可能造成分剂量药品间的交叉污染。

然而，目前与分剂量相关的研究多集中在分剂量的准确性上，对分剂量后药品的稳定性、药动-药效学和疗效改变的研究数据较少，因此医生和药师很难根据现有的信息进行正确的风险评估，导致分剂量时存在较大的盲目性和随意性，容易造成用药安全隐患。

2.3 分剂量工作缺乏政策支持、技术规范以及收费标准

虽然医院药房进行分剂量调配由来已久[24]，但与欧美地区不同[25-26]，我国现有法律法规没有对药品分剂量进行明确的定义，致使儿科医院在分剂量调配时无法可依、无据可循，承担着潜在的医疗风险。另一方面，我国缺少相关的指南、操作与技术标准对分剂量的风险、人员、卫生、环境和质量控制等方面进行规范，导致分剂量后的药品质量参差不齐。此外，国内目前尚未批准添加分剂量辅料、使用固体药品液体化的配方产品等，这也不利于儿科药品分剂量技术方法的研究和普及。同时，我国医院药房分剂量工作无法收费，相关成本通常由医院和药剂科承担，不利于医院将其纳入绩效考核体系，也不利于分剂量工作的优质开展。

2.4 分剂量药师存在职业暴露风险

在劈片、片剂磨粉或打开胶囊的过程中，药师均有可能接触甚至吸入药品粉末，从而造成职业暴露[27]。近年来，我国静脉药物配置中心药师的职业暴露逐渐受到关注，但分剂量药师的职业暴露甚少被关注。分剂量药师缺少统一的防护要求或标准，个人防护意识亦不强，在工作时缺少必要的防护措施，存在暴露风险。

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思考与建议

3.1 鼓励开发儿童适宜剂型和规格的药品，减少分剂量需求

研究开发儿童适宜剂型和规格的药品是减少儿科分剂量工作的根本方法。然而，由于市场小，利润低，研发难度大，制药企业对儿童适宜药品的研发生产动力不足。美国和欧盟等对此建立了相对完善的法律体系和监管框架[28]，并通过经济激励、专利保护期延长等政策鼓励或强制制药企业开展儿科临床试验，促进儿童药品的研发。这些措施效果显著，2007－2018 年间，美国、欧洲和日本上市了多种儿童适宜的口服剂型，包括迷你片、可溶性薄膜、散剂、颗粒剂、口腔崩解片、咀嚼片、刻痕片、微粒胶囊、口腔分散膜等[29-31]。

我国分别于2011 年和2014 年发布了《中国儿童发展纲要（2011－2020 年）》和《关于保障儿童用药的若干意见》，之后发布了3 批“鼓励研发申报儿童药品清单”，鼓励开发、生产儿童适宜药品剂型和规格。新版《药品管理法》（2019）和《药品注册管理办法》（2020）均明确国家应采取有效的措施，鼓励儿童用药品的研制，并予以优先审评审批。建议在此基础上，借鉴欧美关于促进儿科药物研发的药政相关措施，因地制宜地给予制药企业实质性的经济或政策激励，切实激发制药企业研发儿科药品的热情和动力。

3.2 明确药品分剂量工作的内涵，完善制度保障

随着我国药品监管制度的完善，药品分剂量调剂的合法性也应被重视。美国《the Federal Food,Drug, and Cosmetic Act》和《Food and Drug Administration Modernization Act》确立了现代药房配制药品的合法性，美国食品药品监督管理局（ FDA）也明确了药品配制的定义和其监管职责。欧洲《2001/83/ CE》定义了配制药品的概念和分类，明确其与制药企业生产的药品不同。美国、加拿大、英国和日本等国家法规均支持药房收取分剂量调配和药品配制的费用[32-33]。规范儿科医院药品分剂量工作不仅需要人力和耗材成本，也对药师和药房提出了更高的要求。因此，建议允许儿科医院收取药品分剂量调配相关的药事服务费，以补偿分剂量的成本，激励药师提供更高质量的药品分剂量服务。

3.3 鼓励开展研究，明确药品分剂量风险

首先，对于儿科分剂量需求大的药品，应鼓励制药企业积极研究分剂量的适宜性和方法，并在药品说明书中补充相应的信息，以便药师和非药学专业人员在分剂量时能获得实用的参考信息和警示。其次，应积极探索分剂量对药物溶出度、稳定性、体内处置过程、药动-药效学等的影响，使医生和药师可以正确评估分剂量的风险。

3.4 出台儿科分剂量指导规范和技术指南，实现分剂量同质化管理

药品分剂量不规范会导致剂量不准确、微生物污染、交叉污染、职业暴露等诸多风险。2013 年FDA 发布《Best Practices for Tablet Splitting》，指导患者在劈片时评估与操作相关的风险。美国药典和欧洲药典对药品配制的卫生、设施、质量、操作等提出相应的标准和说明。至2016 年底，FDA 发布了18 份药品配制指南草案，7 份正式指南，并成立了药物配制咨询委员会，提供与配制有关的信息、技术和医学建议。美国卫生系统药师协会出版的《Extemporaneous Formulations for Pediatric,Geriatric and Special Needs Patients》为特殊人群患者提供了基于循证基础、准确完整的临时调配配方和信息。

美国药房配制操作认证委员会、欧洲药品质量管理局、英国国家卫生研究院[34-35]对药品配制的准则和技术标准进行了规范，为儿童分剂量标准操作流程的制定提供了依据。建议我国药品与卫生行政管理部门出台儿科药品分剂量的指导文件，以规范分剂量工作必需的环境、设备、人员资质、风险评估、职业防护等内容，并制定药品分剂量的技术文件和质量标准；各儿科医院亦可根据自身的需求，结合相关研究，对具体药品的分剂量方法和调配过程制定相应的操作规范和标准操作流程，真正实现儿科分剂量药品的质量可靠。

3.5 鼓励探索药品分剂量的新设备、新技术和新辅料

自动化设备不仅有利于分剂量工作的标准化与同质化，还可以提高药品分剂量的质量与效率。例如日本药房普遍配备了粉剂分包机进行自动化分剂量[36]，其包装袋自动塑封后密封性好，也避免了药品受潮等影响，增加了药品的稳定性。3D 打印技术可以灵活生产各种形状、规格和结构的固体药品，实现药品的个性化生产。如将3D 打印技术运用于市售华法林钠片与氢氯噻嗪片的分剂量，所制备的分剂量片各项性质均符合药典规定[37]，可以满足小批量、高精度、高重复性的儿科药品分剂量需求。

欧美已有多种适用于药品分剂量的液体介质商品，例如ORA-Plus®、ORA-sweet®、InOrpha®、SyrSpend SF®等[38-39]，将固体药品液体化，不仅易于操作，而且分剂量准确性高，所含的矫味剂也可以提高儿童用药的依从性。此外，羟丙基甲基纤维、尼泊金丙酯、胶体二氧化硅、淀粉、乳糖等辅料也被批准作为赋性剂用于分剂量调配，以提高分剂量的准确性[40-42]。国内目前尚未批准使用适合分剂量的液体介质和赋性剂辅料，建议借鉴FDA 的药品配制辅料目录，制定我国适用于儿科分剂量调配的安全辅料清单。

3.6 优化药品目录，减少非必要的分剂量需求

开展分剂量工作前，应充分评估临床分剂量的必要性，尽可能减少不必要的分剂量需求，例如：（1）调整院内药品目录，增加儿童适宜剂型和规格的药品，减少分剂量需求；（2）干预处方/医嘱，替换为小规格的药品或口服液、混悬液、干混悬剂等易于分剂量的剂型；（3）慎重开展窄治疗窗药品、缓控释药品、细胞毒等高风险药品的分剂量工作。

3.7 发挥医疗机构制剂的补充作用，探索区域分剂量中心

近年来，医疗机构制剂规模不断萎缩，但部分大型儿科医院依然具有一定的医院制剂生产能力，保留了一批临床必需的品种。充分挖掘医院制剂室的潜力，有助于缓解儿科药品剂型和规格短缺的现象。日本允许医院以上市药品为原料，将其加工成更小规格的院内制剂[43]。我国也可以尝试儿科医院制剂室将上市药品作为原料，以医院制剂的形式进行分剂量配制，减少临时分剂量需求。另外，亦可借鉴美国配制药品outsourcing facilities 的模式，探索建立区域分剂量中心，定点为区域内的医疗机构提供分剂量制剂，满足儿科医院和综合医院的分剂量需求。

3.8 加强分剂量风险的宣传和培训，确保患者知情同意

药品分剂量属于超说明书用药，因此需要加强临床医护的分剂量风险培训与宣传，减少临床非必要的分剂量需求；同时，应充分告之患者药品分剂量的风险，让患者进行知情同意选择，必要时应签署知情同意书。

药品分剂量在儿科临床治疗中不可避免，但又存在着缺乏政策支持和技术规范、风险不明、环境污染和职业防护等问题。建议通过鼓励开发儿童适宜药品、评估分剂量风险、出台法规和规范、探索新设备新技术、完善知情同意、加强风险宣传等方法优化，逐步实现分剂量同质化管理，提高儿科用药分剂量的工作质量，真正保障儿童用药安全。

参考文献

详见 中国医院药学杂志 2020.11

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