1
半胱氨酸（cysteine）是一种在生命活动中非常重要的氨基酸，尤其是作为细胞内最丰富的抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione）的限速前体。 胞内半胱氨酸可通过从头生物合成或通过蛋白质降解回收，大多数癌细胞主要依靠胱氨酸转运蛋白系统Xc-（由催化亚基SLC7A11和伴侣亚基SLC3A2组成）从细胞外环境获得胱氨酸（cystine），然后通过消耗NADPH的还原反应在胞质中将其转化为半胱氨酸，后者再被用于合成谷胱甘肽（以及其他生物分子）。越来越多的研究表明， SLC7A11介导的胱氨酸摄取在抑制氧化反应和维持氧化应激条件下的细胞存活中发挥关键作用。
2
近年来， 作为一种新的细胞死亡机制，铁死亡（Ferroptosis）引起了科学界的极大兴趣。常见的癌症疗法，例如免疫疗法和放射疗法，可以部分通过调节SLC7A11的表达来诱发铁死亡。但是， SLC7A11的表达及其转运蛋白活性的多种调控，以及其如何精细控制癌细胞的铁死亡仍然充满未知，并激起了科学界的广泛关注。此外，另一个有趣的方向是SLC7A11如何诱导癌细胞的营养依赖性。
3
近日，美国MD安德森癌症中心甘波谊研究组在Protein & Cell杂志上发表了题为 Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer: ferroptosis, nutrient dependency, and cancer therapy的综述论文， 系统总结了SLC7A11表达及其转运蛋白活性的多种调控机制，并讨论了SLC7A11如何通过抑制铁死亡依赖与非依赖性功能两种路径促进肿瘤生长的研究进展。最后，作者还展望了靶向SLC7A11治疗肿瘤的临床应用前景。
全文免费下载链接：
为确保SLC7A11在维持氧化还原稳态中的适当功能，细胞通过多种机制对SLC7A11的表达和活性进行严格的调控。 所以作者首先从转录因子和表观遗传调控因子的转录调控，以及转录后调控机制、蛋白质稳定性、亚细胞定位和转运蛋白活性等方面展开了对SLC7A11调控机制的深入讨论。
4
之后， 作者全面分析了SLC7A11在抑制铁死亡、促进肿瘤发展中的作用。各种研究表明肿瘤抑制因子（如p53和BAP1）的丧失，原癌基因的突变（例如KRAS）或促肿瘤功能蛋白的过表达（例如OTUB1）会增加SLC7A11的水平，从而抑制导致铁死亡并促进肿瘤的发展。
然而， 新的证据表明， SLC7A11高表达对于癌细胞而言也要付出高昂的代价。首先，作为反向转运蛋白，SLC7A11介导的胱氨酸摄取与谷氨酸输出结合。另外，由于氧化性细胞外环境，细胞外胱氨酸比细胞外半胱氨酸稳定得多，导致细胞外胱氨酸的浓度比细胞外半胱氨酸的浓度高得多。所以为了获得半胱氨酸，癌细胞主要依靠摄取细胞外的胱氨酸，然后再将细胞内的胱氨酸转化为半胱氨酸，而这个过程会消耗由葡糖糖-戊糖磷酸途径产生的NADPH。 因此， SLC7A11高表达的癌细胞对谷氨酰胺饥饿和葡萄糖饥饿更加敏感。
接着作者 将目前针对SLC7A11的癌症治疗的临床前研究进行了总结，并将其概念化为两种广泛的策略。
第一种涉及直接抑制SLC7A11转运蛋白的活性：使用各种抑制剂直接阻断SLC7A11胱氨酸转运蛋白的活性。这些药物抑制SLC7A11吸收胱氨酸，从而诱导脂质过氧化和铁死亡。
而另一种则涉及针对癌症中与SLC7A11相关的代谢敏感性：针对SLC7A11高表达癌细胞中的葡萄糖依赖性和谷氨酰胺依赖性，通过剥夺葡萄糖或使用谷氨酰胺酶抑制剂来抑制癌细胞的生长。
5
最后， 作者对癌症中SLC7A11的未来研究方向，提出以下几点建议：
1）我们对SLC7A11翻译后水平上调控的了解仍然处于初级阶段。此外，这种翻译后调控反过来如何调节SLC7A11介导的下游生物学效应，如铁死亡和营养依赖性，仍然是未知的。
2）考虑到SLC7A11从细胞外环境摄入胱氨酸和向外输出谷氨酸的功能，SLC7A11可能在介导肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用中发挥作用。然而，当前大多数研究集中在肿瘤细胞中SLC7A11的细胞自主功能。
3）消耗NADPH以将胱氨酸还原为半胱氨酸的胱氨酸还原酶的身份仍然难以捉摸。因此需要进一步的遗传学研究确定真正的胱氨酸还原酶。
4）推动靶向SLC7A11肿瘤治疗策略的临床应用。
甘波谊
PhD，副教授
美国MD Anderson Cancer Center
毕业于复旦大学获得本科学位，于2006年获康奈尔大学博士学位，2006-2010年在哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所进行博士后研究。
甘博士2010-2011年任哈佛医学院讲师，2011年底起任MD Anderson Cancer Center助理教授，现任MD Anderson Cancer Center副教授, 目前重点研究铁死亡和代谢在癌症中的作用 (https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/gan-laboratory.html)，主持包括3项NIH RO1在内的10余项课题。
甘教授已在Nature, Cancer Cell, Nature Cell Biology, Cell Research, Nature Communications, PNAS 等国际顶尖学术期刊以第一或通讯作者发表论文50余篇，并获得了一系列奖励及荣誉，包括Harvard Chinese Life Science Annual Distinguished Research Award, Kimmel Scholar Award, Ellison Medical Foundation New Scholar Award, MD Anderson Faculty Scholar Award 等。
the end
细胞铁死亡交流群
可与该领域大咖一起交流研究
二维码有效期截止至12月14日
获得更新的入群二维码
若后期群人员数量达到上限
将开设分站群
欢迎大家关注与加入我们
The End
获取更多细胞铁死亡研究返回搜狐，查看更多