全身麻醉药的临床新用途及其作用机制研究进展

2 心脏保护作用

有临床研究[21]表明吸入性全麻药异氟烷和恩氟烷（enflurane）对心肺流转术（CPB）患者术后的心肌功能恢复以及肌钙蛋白I（troponin I）水平的持续性降低有一定的促进作用。一项大型多中心临床试验显示，异氟烷组患者术后1 年死亡率较全静脉麻醉组显著降低（3.3% vs.12.3%，P=0.004），提示异氟烷对心脏潜在的保护作用有助于提高CPB 患者术后的生存率[21]。乳化异氟烷（emulsified isoflurane）是在异氟烷基础上改造而成的注射型药物，在体内的输送率强，临床试验显示以22.6mg·kg -1剂量给予乳化异氟烷，可以在40s 内使患者意识丧失，从而达到快速麻醉的目的 [22]。多项动物实验证实乳化异氟烷有心脏保护和神经保护的潜在作用。HU 等[23]在冠状动脉闭塞模型大鼠再灌注开始前用2mg·kg -1的乳化异氟烷预处理并持续30min（模型对照组和空白对照组分别给予生理盐水和30%脂肪乳剂预处理30min），再灌注后的脑梗死面积和促凋亡蛋白Bax的表达水平较对照组有所降低，而抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达水平有所提高，提示乳化异氟烷可能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来抑制细胞凋亡进而保护心脏免受再灌注损伤。类似作用也在犬CPB 模型中得到验证，将乳化异氟醚加入到心脏停搏液中会对犬缺血再灌注损伤心肌有保护作用，这种保护作用可能是通过保持线粒体超微结构和DNA 的完整性来实现的[24]。此外，研究还发现异氟烷等吸入性全麻药可激活腺苷三磷酸（ATP）敏感性钾通道（KATP），KATP 通道的开放有助于维持心肌细胞中线粒体基质体积和腺嘌呤核苷酸浓度，保证再灌注时有效的能量转移从而起到心脏保护作用[25]；异氟烷还可通过激活蛋白激酶C（PKC）介导的信号通路，促进肌醇三磷酸（IP3）和三酰甘油（DG）的生成以及细胞内钙离子释放，防止细胞内钙离子超载从而保护心肌细胞[25]。

3 肺保护作用

在一项中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者参与的随机对照前瞻性临床试验中，50 例患者被随机均分为七氟烷组和咪达唑仑组，分别接受七氟烷吸入或者咪达唑仑静脉注射48h（七氟烷以6mL·h -1的速率开始给药，后按需每隔15min 调整给药速率；咪达唑仑以0.1mg·kg·h -1速率开始给药，后按需每隔1h 调整给药速率），用药第2 日七氟烷组氧合指数（PaO2/FiO2 的比值）高于咪达唑仑组[（205±56） vs. (166±59），P=0.04]，且血浆中可溶性晚期糖基化终产物受体（sRAGE，一种肺泡上皮损伤的生物标记物）水平从基线2 500pg·mL -1下降到1 500pg·mL -1，肺泡中sRAGE 水平从基线20 000pg·mL -1下降到5 000pg·mL -1以下，而咪达唑仑组未出现sRAGE 的明显降低；此外，七氟烷组患者的血浆和肺泡中的细胞因子水平如白细胞介素（IL）-6 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 较基线也有显著降低，提示七氟烷缓解了炎症反应[26]。多项研究表明，吸入性麻醉药除了具有降低炎症因子的作用以外，还可影响支气管反应性、黏液纤毛功能和局部炎症细胞特别是中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK）和肺巨噬细胞的活性，因此不仅可以改善ARDS 患者的氧合作用，而且相比静脉全麻药，可以更好地减少肺部并发症、降低总体死亡率[27，28]。研究还发现七氟烷和异氟烷对肺部的保护作用强于地氟烷，这可能与七氟烷和异氟烷的抗氧化积极作用以及相对不易诱导氧化应激相关[29]。

总之，全麻药在器官保护方面的作用已在体外、动物以及人体等多个层次的研究中得到了证实，但是值得注意的是，不同的全麻药在保护作用上存在一定的差异性。例如，在肺保护作用方面吸入性全麻药明显优于静脉全麻药。又比如，研究者通过对不同全麻药处理后的急性脑损伤患者血清中脑损伤生物标记物钙结合蛋白S100B 和神经元特异性烯醇化酶（NSE）以及细胞炎性因子的水平进行分析，发现丙泊酚的脑神经保护作用强于异氟烷[30-33]。此外，多个临床研究表明七氟烷等吸入性麻醉药在心脏手术，特别是CPB 期间，较静脉麻醉药在降低围手术期的心肌梗死和心肌功能障碍风险上有更大的潜在获益[34，35]。上述差异性究竟是给药方式不同造成的，还是药效作用靶点不同引起的，笔者认为值得进一步深入研究，从而为后续临床上的合理用药和针对关键性靶点的优化提供科学依据。

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治疗癫痫持续状态

不同类型癫痫持续状态（SE）患者的死亡率在19%~67%之间，抑制SE 的发生和持续时间不仅有利于癫痫患者预后以降低神经系统后遗症发生的风险和比率，而且可以阻碍SE 进一步发展成危及生命的难治性癫痫持续状态（RSE）[36]。基于全麻药对GABA A受体的正向调控从而诱导昏迷的作用，相比传统的抗癫痫药物（AEDs），全麻药不仅可以控制癫痫发作而且可以持续12~24h 地发挥抑制脑电爆发（burst suppression, BS）的作用[36]。一项大型多中心随机双盲非劣势临床试验[37]入组了893 例受试者，比较了咪达唑仑10mg 肌内注射和劳拉西泮（lorazepam）4mg 静脉注射在SE 患者中的有效性和安全性，主要疗效指标为在到达急诊科前无需其他抢救药物条件下给予试验药物后抽搐发作停止的比率。试验结果显示，在咪达唑仑组抽搐发作停止率为73.4%（329/448 例），劳拉西泮组为63.4%（282/445 例），2 组间的绝对差异（absolute difference）为10%（95%置信区间为4.0%~16.1%，非劣效和优效P 值均小于0.001），2 组间不良反应发生率无显著差异，表明咪达唑仑的疗效优于劳拉西泮。另外，通过对到达急诊科前癫痫发作停止的受试者进一步分析发现，咪达唑仑肌内注射的给药时间明显短于劳拉西泮静脉注射的给药时间（1.2 min vs. 4.8 min），但劳拉西泮给药后发生作用（抽搐停止）的时间早于咪达唑仑（1.6 min vs. 3.3min），因此2 组在抽搐停止前的总体间隔时间相似，表明咪达唑仑的总体起效时间与劳拉西泮相似。基于上述临床试验结果，美国FDA 于2018 年批准10mg 低剂量的肌内注射用咪达唑仑（商品名Seizalam）用于治疗成人SE。

从目前阶段的临床应用情况和一些专家共识来看，全麻药用于SE 治疗的主要挑战在于获益风险比的控制，特别是在儿童中的安全性仍需进一步评估。考虑到全麻药对呼吸系统和心功能的潜在抑制风险，在SE 患者中用药时必须持续监测相关心肺功能[38]。另一方面，有许多研究显示全麻药存在一定的神经毒性，特别是长期多次服用全麻药可能对神经发育不完全的儿童造成不良影响[39，40]。此外，儿童SE 主要集中在2 岁以下的低年龄段[41]，常见的全麻药不良反应如心动过缓、代谢性酸中毒等也限制了其在儿童中的应用。值得一提的是，改变给药方式可提高药物在特殊人群中的获益风险比。在儿童SE 患者中进行的临床研究结果显示，咪达唑仑颊黏膜给药较地西泮（diazepam）直肠给药在中止和控制癫痫发作上具有明显的优势[41]。由此，笔者认为，一方面可以追加评价一些短效全麻药如瑞马唑仑在儿童SE 中的有效性和安全性，瑞马唑仑已在中国、美国和日本上市，其安全性和依从性较其他静注全麻药有一定提升，与咪达唑仑相比在体内可以被更快消除且无活性代谢产物[42]；另一方面，短效、安全、无明显神经毒性、适用于儿童SE 治疗的全麻药是一个潜在的未满足的临床需求，开发具有以上特点的新型全麻药是新药研发的一个重要方向。

抗精神病方面的作用

GABA A受体主要与认知、情绪和行为相关，该受体的不同亚型在认知功能障碍、焦虑、抑郁、自闭、唐氏综合症等神经精神疾病方面的作用也得到了证实[43]，因此以GABA A受体为主要作用靶点的全麻药在抗精神病作用方面也存在潜在的应用价值[44]。 丙泊酚除了众所周知的镇静和催眠作用以外，还是一种可消除不快感和压力的有效健忘剂，其失忆效应在最新的一项临床试验中再次被证实，且该效应存在显著的时间依赖性，仅发生于学习后的短暂时间窗内，提示丙泊酚有突触记忆巩固的作用，即影响了早期的记忆巩固[45]。在一项“消除不良记忆作用”的前瞻性临床研究[46]中，50 例受试者被均分为A、B 组，试验分成3 个阶段：首先第一天听取情感故事，情感故事包含3 个部分，第1 部分和第3 部分为中性内容，而第2 部分为负面内容；然后在随后的7d 内执行记忆激活任务，结束后立即接受丙泊酚（初始100 ~ 200mg 静脉注射，后以25 ~ 75 mg·kg -1·min -1静脉滴注或30 ~ 50mg 静脉内递增推注，麻醉时间11 ~ 13min）并进行相应检查测试； 最后B 组受试者清醒后（平均60.4min）立即进行识别记忆测试，而A 组受试者在用药24h 后进行记忆测试。试验结果显示，丙泊酚损害了用药24 h 后的重新激活的故事记忆（A 组），而对清醒后立即激活的故事记忆无影响（B 组）。此外，该研究还发现在受到重新激活记忆损害的A 组受试者中记忆损害集中发生在第2部分。上述结果提示了，深度镇静剂量下的丙泊酚会在给药后的24h 后损害重新激活的故事记忆，尤其是故事记忆中的负面情绪部分。虽然其具体作用机制还不是非常明确，但是现阶段的研究显示主要与GABA A受体的α5 亚基以及内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）相关。 前者主要在突触外GABA A受体中表达，负责介导多种神经元的强直性抑制电流，后者是广泛存在的重要细胞信号通路，参与多种形式的短期和长期的突触可塑性。 另外，进一步的研究发现，丙泊酚可通过抑制大麻素受体CB1 的内源性配体大麻素N-花生四烯酰乙醇胺（anandamide, AEA）的分解、提高AEA 的浓度而激活CB1[47，48]，该受体在大脑中高度表达，介导大麻的主要活性成分四氢大麻素（tetrahydrocannabinol, THC）的精神效应。丙泊酚在无镇静作用的低剂量下抑制长期记忆的巩固，可使受试者在保持意识的前提下进入健忘状态，而在麻醉剂量下通过激活CB1 受体增强了厌恶性情绪记忆的巩固[47]，侧面解释了丙泊酚麻醉手术后厌恶性情绪记忆发生率的提高。另外值得一提的是，对于ECS 的作用是丙泊酚特有的，其他常用全麻药如咪达唑仑和戊巴比妥并未发现存在类似的作用。丙泊酚上述药理作用的发现不仅为低剂量全麻药用于顽固性创伤记忆的消除提供了潜在应用方向，也证实了GABA A受体α5 亚基和CB1 受体在记忆形成和巩固中发挥的重要作用，为创伤后记忆巩固相关疾病如创伤后应激障碍等提供了一种潜在的治疗策略； 相对地，也为开发无记忆损伤不良反应的新型全麻药指明了方向。

抗肿瘤作用

一些研究表明，丙泊酚在临床剂量下抑制了包括肝癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等在内的多种癌症的恶化发展并降低了癌症患者化疗后耐药的发生频率[49]。目前，登记在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）上评价丙泊酚与肿瘤预后以及肿瘤免疫相关性的临床试验有33 项[50]，其中一项纳入2 838 例接受乳腺癌、结肠癌或直肠癌手术患者的回顾性分析（NCT01418326）[51]发现，在肿瘤切除手术中使用丙泊酚麻醉的患者的1 年和5 年生存率较接受七氟烷麻醉的患者分别提高了4.7%（P=0.004）和5.6%（P<0.001）。此外，采用丙泊酚麻醉的结肠癌患者术后1 年的生存率较七氟烷麻醉患者提高了近10%。在对其抗肿瘤作用相关机制的进一步深入研究后发现，丙泊酚主要通过调节微RNA（miRNA）和中文（lncRNA）来影响细胞增殖、侵袭和凋亡所必须的信号通路如缺氧诱导因子（HIF）-1α、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子（NF）-κB 和核因子E2 相关因子2（Nrf2）的活性，同时丙泊酚还影响宿主免疫功能[49，50]。但是，并不是所有的全麻药都具有积极的抗肿瘤作用，比如有研究发现异氟烷会提高胰岛素样生长因子（IGF）的表达量，该因子对肿瘤生成具有刺激性作用，因此有研究者结合临床样本的统计结果提出，丙泊酚相比异氟烷更适用于肿瘤切除手术患者的麻醉[52]。另外，NK 细胞是抑制围手术期肿瘤复发/转移的重要免疫细胞，因此有研究评价了多种全麻药对NK 细胞介导的肿瘤细胞毒性的影响，结果显示异氟烷和七氟烷可明显降低NK 细胞介导肿瘤细胞毒性作用，而依托咪酯、丙泊酚和咪达唑仑对此无影响[52]。最新一项前瞻性双盲随机临床试验（NCT00418457）[53]中，分别抽取了5 例接受丙泊酚或七氟烷麻醉的乳腺癌患者的血清与原代NK 细胞共培养，评价NK 细胞活性受体（CD16、CD107a）和细胞因子的表达量，以及患者血清对雌激素和孕酮受体阳性乳腺癌细胞（HCC1500）的细胞毒性。结果显示，丙泊酚组患者血清未改变正常NK 细胞活性受体表达和细胞因子的分泌，而七氟烷组患者血清使NK 细胞活性受体CD16 水平从82%下降至50%（P=0.001），细胞因子IL-10 水平从1 700pg·mL -1下降至1 200pg·mL -1（P=0.001），IL-1b从68pg·mL -1下降至14pg·mL -1（P=0.01）。此外，丙泊酚组患者血清使NK 细胞的CD107a水平从23%提高至37%（P=0.007），同时HCC1500 细胞凋亡水平从11%提高至21%（P=0.0001），而类似的促凋亡作用在七氟烷组中未被观察到。以上结果提示，接受丙泊酚麻醉的乳腺癌患者血清中的NK 细胞抗肿瘤活性高于接受七氟烷麻醉的患者。从作用机制上来看，有研究发现七氟烷和异氟烷可能通过抑制淋巴细胞功能相关抗原（LFA）-1 的活性降低了NK 细胞诱导肿瘤细胞凋亡的作用，LFA-1 是参与NK 细胞与肿瘤细胞接合、诱导其凋亡的重要黏附因子[54]。另外，有研究发现异氟烷通过与LFA-1 蛋白上与细胞间黏附分子（ICAM）-1 结合的位点αI 和βI 结构域的变构结合使得LFA-1维持封闭构象从而降低了淋巴细胞的免疫活性[55]。

上述的研究结果提示了不同的全麻药在抗肿瘤作用上存在不同乃至相反的作用，从目前阶段的发现来看，主要与药物对细胞周期调控通路和免疫通路的作用有关，这些发现为在不同手术和不同患者中的合理用药提供了潜在的研究和应用方向，比如抑制细胞周期、促进免疫凋亡的丙泊酚可能更适用于肿瘤切除手术，异氟烷的抗免疫作用可能不适用于免疫低下的人群，但是在一些器官移植或者感染激发的宿主免疫患者中具有潜在的应用前景。

新用途研究思路和开发策略

不同的全麻药在应用方向和药效作用上存在一些明显的差异，通过作用机制上的进一步深入比较和研究，不仅可以为临床上合理用药提供科学性依据，而且可以找出关键作用靶点进行有针对性的优化。比如丙泊酚对记忆影响的不良反应主要来源于对GABA A的α5 亚基的抑制以及对CB1 受体的激动作用，因此原则上避开与上述两个靶点的作用可以降低影响记忆的风险。相反地，利用丙泊酚的这一药理作用，可以抑制创伤后的记忆巩固，为创伤后应激障碍、恐惧症等精神疾病的治疗药物开发提供了线索。另外，随着药剂学的不断发展，全麻药的给药方式不断丰富，各种临床使用方便、患者依从性好的新剂型成为研究热点。在治疗SE 等急性发作的危重疾病时，可以参考颊黏膜给药咪达唑仑的方式，开发一些适用于急性处理/抢救的剂型如舌下片剂和滴鼻剂。同时由于SE 在低龄段儿童中的发生率较高，因此更适用于儿童的、可以被快速代谢消除的、无明显神经毒性的改良型全麻药也是潜在的临床需求。

近年来，随着个性化用药的兴起和基因解析技术的发展，遗传药理学研究越来越受到重视，特别是对于治疗窗口窄的全麻药来说，相关代谢酶以及靶点基因型差异很容易导致全麻药在安全性和有效性上发生变化。一项药物遗传学基因多态性与丙泊酚敏感性关系的临床研究中[56]，通过对179 例受试者基因的单核苷酸多态性（SNP）分析发现，5-羟色胺受体基因5HT2A 的多态性影响了效应部位浓度和起效时间；GABAA1 以及钠离子通道基因SCN9A 的基因多态性与BSI 的敏感性相关，且GABAA1、GABAA2 和胆碱能受体基因CHRM2 的基因多态性还与心率敏感性相关。由此，笔者认为通过遗传药理学的研究不仅可以为临床上的合理用药提供支持，还可以得到一些未知的全麻药潜在作用靶点或相关作用通路的线索。

此外，从新用途开发策略来看，笔者认为可以从如下三个方面的“老药新用”思路进行：其一是基于全麻药的一些不良反应进行开发，如将对记忆影响较大的丙泊酚开发成抗精神病药物；其二是基于已知作用机制的开发，如利用咪达唑仑对GABA A受体的短效正向调控作用将其开发成了抗癫痫药物；其三是基于新靶标的确证进行开发，如利用异氟烷对炎症因子以及LFA-1 的抑制作用可考虑将其开发成抗免疫反应的药物。另一方面，相对于一般药物来说全麻药的特点和优势在于多靶点作用，因此可将关注方向偏向于一些单靶点药物无法满足的合并症多发疾病或者多个机制参与的复杂疾病中。

小结与展望

关于全麻药的作用机制存在很多假说，比如早期解释吸入性全麻药的机制理论Meyer-Overton 法则认为全麻药溶于脑细胞的脂质部分从而改变了细胞活性最终导致麻醉。近30 年来被广泛认可和研究的则是蛋白质假说（proteinhypothesis），即全麻药通过作用于一些受体、离子通道以及神经递质转运体来抑制兴奋性神经传递或增强抑制性神经传递以达到麻醉效果[3]。但是最近又有研究提出抑制线粒体功能从而导致胞内ATP 水平的下降才是全麻药作用机制的关键[57]。由此可以看出，关于全麻药的作用机制还未有一个明确的、系统的定论，这也给新靶点新机制全麻药的开发带来了巨大的障碍。然而，全麻药在器官保护、抗神经精神疾病和抗肿瘤等新用途上还存在许多突破口，因此药物研发并不一定要拘泥于靶点创新。围绕“老药新用”的策略，并结合临床需求，合理地利用并放大其积极作用的一面，增加获益风险比，选择合适的对象患者开展临床试验，也是今后新药研究和开发的重要方向。

参考文献

详见 中国新药与临床杂志 2020.12

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