大家好！为大家介绍一篇 2020 年发表在Nat. Immunol. 的文章，题目为“The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies”。本文说明肿瘤微环境中PD-1+CD8+T细胞相对于PD-1+调节性T 细胞（Treg）的频率可预测程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断治疗的临床疗效，并且优于其他预测因子，包括程序性死亡配体1（PD-L1）表达或肿瘤突变负荷。本文通讯作者是日本名古屋大学医学部免疫学系的Hiroyoshi Nishikawa教授（网站介绍：https://profs.provost.nagoya-u.ac.jp/view/html/100009112 en.html），该课题组长期从事肿瘤学、肿瘤生物学以及肿瘤治疗等方面的研究。
【研究背景】
免疫检查点阻断（ICB）的癌症免疫疗法，如针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的单克隆抗体和针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体，确实挽救了细胞毒性效应CD8 +T细胞的功能障碍并杀死癌细胞，导致肿瘤消退以及多种癌症类型的癌症治疗模式的转变。然而，由于半数以上接受治疗的患者即使与其他治疗联合使用也无法对ICB产生反应，因此识别预测临床疗效的生物标志物是一个紧迫的问题。一些研究表明，PD-1阻断疗法的临床疗效与肿瘤微环境（TME）中PD-1 +CD8 +T细胞的比例有关。在本文中，作者揭示了TME CD8 +效应T细胞和T reg细胞之间PD-1表达平衡的重要性，提出可以用来预测ICB患者的治疗效果。
图1T reg和CD8 +T细胞表达PD-1的水平决定PD-1免疫治疗的疗效[1]。
【研究内容】
对ICB治疗响应的患者在TME中CD8 +T细胞高水平表达PD-1 。作者通过实验发现两个应答者在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中有高积累的PD-1 +CD8 +T细胞，而三个无应答者没有（图2a）。应答者的骨髓间充质干细胞中CD8 +T细胞的PD-1表达明显高于非应答者（图2b）。接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌（GC）患者，其CD8 +TILs显示的PD-1高表达的患者，其无进展生存期（PFS）明显长于显示PD-1低表达的患者（图2c，d）。
图2对PD-1阻断疗法有反应的患者TME中有较高的PD-1 +CD8 +T细胞浸润。
无应答者的TME中效应细胞Treg具有高的PD-1表达。在应答者和无应答者之间，TME中不同T reg细胞亚群的频率或效应CD8 +细胞与T reg细胞的比率没有显著差异（图3a）。更重要的是，在NSCLC和GC患者的TME中，PD-1在效应T reg（eT reg）细胞中高度表达，而在TME的eT reg细胞中，无反应者的PD-1表达显著较高，尤其是在GC患者中（图3b）。TILs中eT reg高表达PD-1蛋白的患者相比于那些低表达的患者具有更短的无进展生存率（PFS），尽管在NSCLC当中并不显著（图3c,d）。综上所述，这些结果表明在TILs中由eT reg细胞表达的PD-1水平可以作为对PD-1阻断疗法是否具有抗性的预测性生物标志物。
图3对PD-1阻断疗法无反应的患者的TME中eT reg细胞的PD-1表达较高。
TME中的CD8 +T细胞和eT reg细胞之间的PD-1表达平衡预测了PD-1阻断疗法在人类中的疗效。 在应答者的TME中，CD8 +T细胞中PD-1的表达显著高于无应答者，而eT reg细胞中PD-1的表达显著低于无应答者（图4a–d），并且响应者组所有类型的恶性肿瘤患者的PFS明显长于验证队列中剩余的患者（图4e-g）。
图4T细胞的PD-1表达平衡准确预测对PD-1阻断疗法的反应
【总结】
本文提出T reg和CD8 +T细胞的PD-1表达水平可决定PD-1免疫治疗的疗效。当T细胞表达高水平的PD-1时，PD-1阻断导致其活化并增强其生理功能。当PD-1主要在TME中的CD8 +T细胞中表达时，阻断PD-1将PD-1 +CD8 +T细胞转化为具有强大效应细胞功能的CD8 +T细胞，导致肿瘤消退。相反，当PD-1主要由TME中的T reg细胞表达时，阻断PD-1将它们转化为具有有效抑制功能的活化eT reg细胞，导致肿瘤发展。因此作者提出TILs中的PD-1 +T reg细胞可作为增强ICB临床疗效的治疗靶点。
[1] Aksoylar, H. I., Boussiotis, V. A. PD-1+Treg cells: a foe in cancer immunotherapy? Nature Immunology, 2020, 21(11), 1311-1312.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-0769-3
撰稿人：QIUYUE WU
本文来自：杨朝勇课题组
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