专栏：抗癌类药物晶型

哌柏西利（Palbociclib）

哌柏西利（Palbociclib），商品名爱博新，由辉瑞公司研发，作为国内的第一款选择性细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDK)4/6抑制剂，一直备受关注。2015年2月3日经美国FDA批准上市，2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为中国上市的首款CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，可与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

国内竞争情况

目前，国内帕博西尼(哌柏西利)每盒(125mg*21粒)的价格为2.98万元。患者需每日一次，服用21天后休息7天，也就是说半年需要7盒，即20.86万元。由于价格昂贵，许多患者望而却步，部分患者可以申请哌柏西利药物慈善援助，符合条件的患者可以免费或低价获得药品治疗，此外或是考虑国外仿制药。2020年12月18日，齐鲁制药4类仿制药哌柏西利胶囊获批上市，成为该品种国内首仿。截至2020年底，哌柏西利暂未进入医保目录。

在今年1月18日，辉瑞降低了哌柏西利单瓶售价，降幅达54%，目前售价14000多元左右，这是上市后的首次降价。业内分析认为，哌柏西利降价的原因可能是因为连续两次进入医保失败以及市场竞争。3月8日，礼来新药阿贝西利正式在中国上市，这是第二个在中国获批上市的CDK4&6抑制剂，目前暂未获知售价。新的乳腺癌新药上市，也代表了国内CDK4&6抑制剂的市场竞争正式开始了。

市场潜力巨大

根据药物综合数据库（PDB）显示，在全球市场中，哌柏西利销售额在上市第二年就突破了20亿美元，2017年更是达到了近35亿美元，平均增长率超过117%。全球畅销药数据统计，2018年全球CDK4/6抑制剂销售额高达46.08亿美元，其中辉瑞的哌柏西利销售额为41.18亿美元。

哌柏西利原研晶型

哌柏西利（Palbociclib）化合物专利将于2023年1月10日到期。虽然FDA的橙皮书中未收录与palbociclib相关的晶型专利，但本品在EMA的审评文件指出“palbociclib具有多晶现象，其游离碱的无水物结晶A型在生产与储存条件的温度范围内具有更高的热力学稳定性，故而被选中进行开发与商业化”。

2004年6月，辉瑞提交了PCT专利申请（PCT/IB2004/002152）涉及哌柏西利的羟乙基磺酸盐形式和其制备方法。进入中国国家阶段的授权专利为CN1835951B，专利中从属权力要求分别使用粉末X射线衍射、拉曼光谱和DSC对晶型进行了限定，同一时间，辉瑞提交了美国专利申请（US7345171B2），涉及化合物的羟乙基磺酸盐晶型的制备方法，延续案US786278B2涉及化合物晶型。2014年2月，辉瑞递交了涉及帕柏西利的结晶游离碱及其治疗用途的专利家族PCT/IB2014/058865，目前专利在多个国家处于审查状态。

展开全文

辉瑞公司申请的中国专利CN105008357A（201480009556.5）说明书中披露了A、B两种晶型的palbociclib游离碱无水物，但仅对其中的A型提出了保护要求，相较于采用传统方式(WO2005005426A1)制备哌柏西利，该专利可以制备更大原生粒径的结晶游离碱。目前专利尚在实质审查阶段，若授权，将于2034年2月8日失效。

图：专利CN105008357A中晶型A的X-射线粉末衍射图

图：专利CN105008357A中晶型B的X-射线粉末衍射图

现有的哌柏西利原料药溶解性差，且流动性不好，压片时，粘冲严重。因此，原研以胶囊的形式上市，但是胶囊剂临床适应性差，部分患者不适应服用方法。同时，原研晶型制备中需要用混合溶剂，导致工业生产时无法大规模回收利用结晶溶剂，造成生产成本增加，此外原研结晶工艺在析晶过程中需要精确程序降温（0.2℃/分钟），大规模生产中较难按照此要求完成程序降温工序。

哌柏西利其他晶型专利

专利CN108929321A

专利CN108929321A中所得晶型具有很好的抗粘性，同时该晶型不含结晶溶剂。这种哌柏西利新晶型具有很好的颗粒度和流动性，与原研晶型相比，在制备制剂过程中不会产生粘冲的可能。

图：专利CN108929321A中晶型的X-射线粉末衍射图

专利CN106967061A

专利CN106967061A中在相关文献的基础上，筛选了多种不同的酸，得到了两种哌柏西利新盐：水杨酸盐（1:1）Ⅱa、对甲苯磺酸盐（1:1）Ⅱb。

专利CN106866666A

专利CN106866666A中制备的哌柏西利具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作。同时该晶型中无结晶水或结晶溶剂，该晶型杂质少，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。同时实验证明该晶型很好的改善了哌柏西利在水中的溶解度，提高了生物利用度。

图：专利CN106866666A中的哌柏西利晶型X-射线粉末衍射图

专利CN106397431A

专利CN106397431A中报道的哌柏西利晶型C理化性质稳定、有机溶剂残留少、利于工业化生产、且制备过程无次级污染问题。晶型C制备方法无需控温，所得晶体没有有机溶剂残留。同时，在室温及较高温度下如60℃下均能够长时间稳定保存。

图：专利CN106397431A中的晶型C的X-射线粉末衍射图

专利CN106146494A

专利CN106146494A中报道的哌柏西利晶型A采用一种廉价的单一结晶溶剂，操作简便，成本低，同时结晶溶剂单一，方便在大规模工业生产过程中进行回收套用，降低生产成本，精制收率可达89.5%（不含回收套用）。

专利CN106065016A

专利CN106065016A中报道的晶型Ⅰ不含有或含有较低含量的残留溶剂，但是符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求。同时，在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求。

图：专利CN106065016A中化合物Ⅰ型结晶的X-射线粉末衍射图

专利CN105085517A

专利CN105085517A中公布的哌柏西利游离碱水合物FormⅠ相对于晶型A和晶型B具有良好的储存稳定性，在水中和极性溶剂中的溶解度比晶型A和晶型B有明显提高。但其制备工艺从富含无机盐的水溶液析出，会带来炽灼残渣超标的风险，制备的产品未进行制剂溶出度与原研处方对比，因此也无法保证能够达到药用晶型的要求。