氨基葡萄糖治疗骨关节炎真的有效吗?

原标题:氨基葡萄糖治疗骨关节炎真的有效吗?

尽管采用氨基葡萄糖和软骨素预防和治疗骨关节炎已有很长时间,但对其用于治疗何种程度的骨关节炎、疗效与安全性、有效治疗剂量和用法等方面还存有许多争议,缺乏严格的、大样本的、符合临床循证医学的证据支持。

目前,骨关节炎治疗的主要目的是通过各种措施减轻关节疼痛和改善关节功能。临床治疗包括非手术和手术治疗,以前者为主,而药物治疗构成了非手术治疗的主要组成部分。骨关节炎的主要治疗药物为镇痛药和非甾体抗炎药,但这些药物往往会引起严重的胃肠道和心血管不良反应,尤其是长期应用时。最理想的治疗药物是既能减轻关节疼痛又能延缓关节结构破坏进展的病程改善药物过去十年,在全世界范围内,软骨的组成成分软骨素和氨基葡萄糖被越来越多的指南所推荐使用。

氨基葡萄糖

氨基葡萄糖(C6H13NO5)又称葡萄糖胺、葡糖胺或氨基葡糖,是葡萄糖的一个羟基被氨基取代后的化合物,也是自然界含量最丰富的单糖之一。氨基葡萄糖又俗称维骨力、氨基糖,它是人体内合成的物质,是糖胺聚糖(glyeosaminoglyeam)和透明质酸(hyaluronie acid)重要的结构成分,因此可作为内源性关节软骨营养物质的替代物。

氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖,是软骨基质和滑液中聚氨基葡萄糖的成分之一。补充外源性的氨基葡萄糖,除了提供体内合成糖胺多糖的二糖单位的前体外,还可以刺激软骨细胞合成蛋白多糖和胶原蛋白,补充软骨基质的丢失成分,提高软骨细胞的修复能力;抑制溶酶体酶、胶原酶和磷脂酶A2等水解酶的释放,减少对关节软骨基质的水解破坏,从而保持软骨基质的正常代谢。此外,氨基葡萄糖可以通过防止损伤细胞的超氧化自由基的产生,发挥抗炎效应,促使软骨基质的修复和重建,从而可延缓骨关节炎的病理过程和关节结构破坏的进程。

氨基葡萄糖作为一种关节软骨的营养补充,早在20世纪60年代就开始在欧洲用于关节炎的治疗,90年代中期起在美国风靡一时。目前,氨基葡萄糖仍是美国最受欢迎的关节软骨营养药物,在欧洲,该产品被作为处方药品进行管理。2008年,氨基葡萄糖全球总销售额大约为20亿美元(13亿英镑,8亿欧元),比2003年增加了60%,预计在2013年将达到23亿美元。

软骨素

硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate)是一种高度亲水性、凝胶状大分子多糖,由葡萄糖醛酸和硫酸氨基半乳糖组成的二糖单位重复连接而成。

在关节软骨的糖胺多糖中,硫酸软骨素含量最多,它由葡萄糖醛酸和硫酸氨基半乳糖组成的二糖单位重复连接而成。而硫酸软骨素与胶原纤维相连接,稳定软骨基质。其实除关节软骨外,在身体其它组织加肌腱、骨、椎间盘、角膜和心瓣膜也富含硫酸软骨素。

除了作为软骨基质的构成成分以外,硫酸软骨素还可通过以下两个机制来治疗骨关节炎:

1、竞争性抑制降解酶的活性,减少软骨基质和关节滑液成分的破坏;

2、减少纤维蛋白血栓的形成,平衡血栓形成的倾向。正常生理情况下,随着年龄的增加,人体的硫酸软骨素产量会逐渐减少,被活性较低的硫酸角质素取代,从而容易形成血栓阻塞血管,加重骨关节炎的病理。

过去的多项研究显示,氨基葡萄糖和硫酸软骨素具有控制骨关节炎的症状(抗炎、止痛)和改善关节结构的效应,能延缓骨关节炎进展,是骨关节炎的病程改善药物。因此,国内外骨关节炎指南和推荐均表示,可以应用氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗骨关节炎。

2010年中华医学会风湿病学分会《骨关节炎诊断及治疗指南》

氨基葡萄糖常用剂量至少为1500mg/d,持续用药8周以上

硫酸软骨素成人每日剂量为1200mg口服。

此外,氨基葡萄糖与硫酸软骨素联用具有协同作用。氨基葡萄糖能刺激软骨基质的合成,硫酸软骨素则抑制其降解,两者联用可增加软骨基质含量,能更有效地保护关节软骨、逆转损坏及促进损伤修复,因此延缓骨关节炎的进展并减轻症状。

然而氨基葡萄糖和软骨素在临床中真的那么有效?

治疗骨关节炎的疗效受到质疑

2006年2月的《新英格兰医学杂志》发表了一篇有关氨基葡萄糖、硫酸软骨素单药或联合治疗膝骨关节炎疼痛的双盲、多中心、随机、安慰剂对照试验论文[1]。美国犹他州立大学医学院的Clegg DO等将1583例膝骨关节炎疼痛的患者随机分配,分别接受盐酸氨基葡萄糖(1500mg/d)、硫酸软骨素(1200mg/d)、盐酸氨基葡萄糖联合硫酸软骨素、塞来昔布(200mg/d)和安慰剂治疗。对乙酰氨基酚(最高剂量达到4000mg/日)作为镇痛补救措施。主要评估终点为治疗24周时的膝部疼痛评分降低20%的比例。

该研究认为,氨基葡萄糖和硫酸软骨素单独或联合治疗并不能明显减轻膝骨关节炎患者的疼痛症状。

患者平均年龄为59岁,64%为女性患者。结果发现,与安慰剂组相比,氨基葡萄糖和硫酸软骨素并没有更有效地减轻膝关节疼痛。氨基葡萄糖和硫酸软骨素单药以及联合治疗组的膝部疼痛评分降低20%的比例分别为64.0%、65.4%和66.6%,与安慰剂组(60.1%)相比没有显著性差异。分层分析显示,对于中重度疼痛患者,氨基葡萄糖和硫酸软骨素联合治疗组较安慰剂组减轻疼痛的疗效更佳(79.2% vs 54.3%,P=0.002)。

2010年的《英国医学杂志》发表了一篇有关氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗膝/髋骨关节炎的荟萃分析论文[2]。瑞典伯尔尼大学的Simon Wandel等对氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗膝/髋骨关节炎的随机对照试验数据(每组样本量≥100例,氨基葡萄糖≥1500mg/d,软骨素≥800mg/d)进行了文献综述及荟萃分析,以评估氨基葡萄糖和硫酸软骨素单药或联合用药是否能减轻关节炎疼痛(VAS评分:0~10cm)。减轻疼痛的最小临床差异被定义为-0.9cm。

该研究认为,无论是单药还是联合治疗,氨基葡萄糖和硫酸软骨素都不能改善膝/髋骨关节炎患者的关节疼痛。此外,作者还认为,卫生主管部门和医疗保险不应该报销氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗骨关节炎的费用,也不应鼓励处方氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗骨关节炎。

共有10个RCT(8个膝骨关节炎、1个髋骨关节炎和1个膝和髋骨关节炎)的3803例患者被纳入统计分析。患者平均年龄为62岁,68%为女性,随访时间为1~36个月。研究发现,与安慰剂相比,氨基葡萄糖单药治疗能更好地减轻关节疼痛,但没有临床显著性差异(-0.4cm),而硫酸软骨素单药治疗和氨基葡萄糖及硫酸软骨素联合治疗均不能明显改善关节疼痛。

治疗骨关节炎的疗效还有争议

美国的Markenson JA专门就Wandel的荟萃分析在《Ann Intern Med》发表了一篇评论文章[3]提出,在缺乏头对头比较临床试验的情况下,荟萃分析确实是一种能有效分析疗效的方法。然而,该研究中引用的临床试验太不均一。首先,1个试验的试验周期过短,无法准确反映出药物的疗效。其次,2个试验的试验药物为盐酸氨基葡萄糖,而后者已被证实其疗效与硫酸氨基葡萄糖相比是有所差异的,甚至是无效的。此外,已有的研究显示,非甾体抗炎药和镇痛药也具有改善临床疼痛的效应,容易导致结果偏倚。最后,含有多个治疗组的研究分析方法还不明确。因此,Markenson JA认为,在患者治疗方面,目前临床医生还很难获得任何结论。同时,对于荟萃分析建议的卫生部门和医疗保险不应该报销这些药物费用的提法,作者也不支持。

比利时的Bruyère O也对Wandel的荟萃分析在《循证医学》杂志上发表了评论性文章[4]。作者指出,该荟萃分析显示,氨基葡萄糖和硫酸软骨素虽然能降低部分疼痛评分(10cm VAS评分),分别减少了0.4cm和0.3cm,但都低于最小的临床差异阈值(-0.9cm),所以没有临床意义。然而,氨基葡萄糖和硫酸软骨素的安全性良好,不良事件发生风险分别为0.94和0.89(安慰剂为1)。因此,部分患者可能因为良好的药物安全性和具有一定的疗效而继续应用这些药物来治疗骨关节炎。

Bruyère O认为,该研究结果和结论的主要限制因素是试验的选择性。首先,该荟萃分析选用了大量有关硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖的试验,但后者已被证实是无效的。其次,选用的膝骨关节炎与髋骨关节炎明显不同,疗程不一致,试验药物既有处方药,也有质量不确定的OTC药或营养补充剂,从而各试验的异质性很高。数个荟萃分析已证实,高质量的处方用氨基葡萄糖和软骨素治疗膝关节炎是有效的,但低质量的OTC药是无效的。最后,以往的研究主要通过长期随访,探讨氨基葡萄糖和软骨素的病程改善效应,而该荟萃分析主要研究的是减轻关节疼痛。因此,Wandel的研究与所有的国际和欧洲的指南(均推荐处方应用软骨素和氨基葡萄糖)不一致的原因可能是该研究存在一定的偏倚,该研究不会改变目前的临床观点。

展望

美国骨科医师协会在2013年的《膝关节骨关节炎循证医学指南》(第二版)中明确指出:

推荐6

对于症状性膝关节骨关节炎患者,我们不建议使用氨基葡萄糖和软骨素。

推荐等级:虽然我们没有进行有害性分析,但我们仍然强烈推荐。

含义:除非出现一个明确且令人信服的替代方案,临床医生应遵循该项建议。

尽管采用氨基葡萄糖和软骨素预防和治疗骨关节炎已有很长时间,在很多地区,氨基葡萄糖和硫酸软骨素并不是处方药,而更常作为一种膳食添加剂,用于骨关节炎的辅助治疗。然而,补充氨基葡萄糖和硫酸软骨素是否能帮助重建软骨并治疗骨关节炎,目前医学界对其疗效仍存争议。在没有一个令人信服,且符合临床循证医学原则的进一步研究出现前,不建议临床医生使用。

参考文献

1、Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808

2、Wandel Simon, Jüni P, Tendal B, Nüesch E, Villiger PM, Welton NJ, et al. Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ. 2010; 341: c4675.

3、Markenson J A. ACP Journal Club. Review: glucosamine and chondroitin, alone or in combination, do not clinically improve knee or hip pain in osteoarthritis.[J]. Annals of Internal Medicine, 2011, 154:JC3-4.

4、Bruyère O. Systematic review Large review finds no clinically important effect of glucosamine or chondroitin on pain in people with osteoarthritis of the knee or hip but results are questionable and likely due to heterogeneity[J]. Evidence Based Medicine, 2011, (2):52-53.

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