疫苗保护力：持久性的关键因素与未来展望

2.1 提供长期保护的疫苗（>20年）

2.1.1 麻疹疫苗

几乎所有接种者的单剂量疫苗提供终身保护。初次免疫反应在接触野生病毒或重新接种后得到加强。一旦血清转化，可以检测到保护性抗麻疹抗体≥120 mIU/mL，可能终身，抗体滴度没有显著下降。建模研究估计抗麻疹抗体的半衰期超过3000年。

2.1.2 风疹疫苗

风疹疫苗也诱导强烈的免疫反应，预计是终身的。风疹病毒特异性体液免疫反应在接种后随时间减弱，但幅度适中。尽管尚未建立绝对的免疫保护相关性，但抗风疹IgG抗体的截止水平≥10 IU/mL通常对风疹病具有保护作用。一项纵向研究估计，风疹特异性免疫得到维持，估计半衰期为114年，没有显著的滴度下降率。

2.1.3 黄热病疫苗

活减毒黄热病疫苗具有出色的长期有效性。中和抗体的滴度是保护的相关性。在大多数临床试验中，使用1/10的滴度的空斑减少中和试验（PRNT50）用于相关保护。

根据Poland等人的研究，第二次世界大战士兵中有80.6%的中和抗体持续了三十多年。在流行和非流行国家的几项额外研究中也显示出中和抗体的长期持久性。由于没有记录到有文件证明的血清转化个体中的黄热病感染，人们认为疫苗提供终身保护的假设是正确的。

2.1.4 乙肝疫苗

乙肝疫苗是一种T细胞依赖的亚单位疫苗，乙肝病毒感染有很长的潜伏期，允许在接触病毒时有足够的时间发生记忆反应。因此，一旦发生血清转化，即使抗体滴度下降到保护水平10mIU/mL以下，疫苗也可以提供长期保护。

2.1.5 甲肝灭活疫苗

许多建模和抗HAV动力学研究已证实，通过单剂量或双剂量疫苗接种计划，至少可以维持30年的高水平血清保护。此外，在记忆B和T细胞存在的情况下，即使没有可检测的抗体，对临床疾病的保护也可能持续。

2.2.提供中等期限保护的疫苗（5-20年）

2.2.1 口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）

在血清转化后，OPV几乎提供了终身的抗麻痹脊髓灰质炎保护，即使在以后的生活中抗体滴度降至可检测水平以下。然而，血清转化和效力在不同的地理环境中有所不同：在工业化国家的温带气候中高于热带条件下的发展中国家。根据一项意大利研究，对麻痹疾病的免疫保护在最后一次OPV剂量后持续了18年，即使在最后一次OPV剂量后30年，超过95%的受试者检测到针对脊髓灰质炎病毒1型和2型的保护性抗体。

2.2.2 灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）

来自工业化国家的研究指出，IPV诱导的抗体可以保护免受麻痹性脊髓灰质炎的侵害，可能持续数十年，甚至终身。根据一项来自意大利的回顾性队列研究，在最后一次疫苗剂量后18年，超过90%的研究参与者中存在针对三种脊髓灰质炎类型的中和抗体。在这项研究中，IPV比OPV诱导了更高滴度的中和抗体。

2.2.3 甲型肝炎活减毒疫苗

像灭活疫苗一样，活减毒甲型肝炎疫苗也提供了长期保护。在流行区，基于H2菌株的活减毒疫苗单剂量接种后，至少已经证明了15-17年的保护以及免疫记忆的持久性。

2.2.4 人乳头瘤病毒（HPV）疫苗

这些疫苗的独特之处在于，即使单剂量，它们也提供了针对HPV相关疾病的持久保护，并且它们提供的保护实际上是无菌的，这意味着它们预防感染而不仅仅是疾病。尽管它们是非活减毒疫苗。二价、四价和九价疫苗已显示出最长的预防效果：哥斯达黎加试验11年，FUTURE II试验14年，长期随访（LTFU）扩展研究和斯堪的纳维亚研究8年。澳大利亚的一项真实世界有效性研究对疫苗效力的观察时间最长，为四价疫苗的12年。

2.2.5 卡介苗（BCG）疫苗

即使BCG疫苗的效力因临床实体和人口统计学而有很大差异，它提供了相当长的保护期 - 甚至长达50年。一项彻底的分析发现，在某些群体中，婴儿BCG疫苗后的保护可以持续长达15年；然而，保护效力最终会减弱。

2.2.6. 白喉

接种疫苗后，白喉抗体的保护水平（0.1IU/mL）可以持续数十年，尽管在接种后的十年内，部分接种者中的抗体会减少。白喉特异性抗体的半衰期估计约为19年。考虑到白喉感染的潜伏期较短，以及在高疫苗覆盖率下自然增强也有限，建议每十年进行一次加强剂注射，特别是在工业化国家，以维持保护水平。然而，最近的研究表明，在大多数人中保护滴度持续时间更长，而且较少的加强剂就足够了。

2.2.7. 破伤风

破伤风疫苗提供的保护期限也与白喉抗原相似。在接种3剂初次接种计划后，抗破伤风抗体的保护水平0.1 IU/ml可以持续3-5年。然后，在生命中的第二年和第五年以及一些人在青少年时期的加强剂后，它可能会持续终身。破伤风特异性抗体的半衰期估计约为11年。然而，在大多数人中，最后一剂后的十年内，抗体水平接近最低保护水平。因此，建议每十年进行一次加强剂注射以维持保护水平。最近的研究表明，较少的加强剂可能就足够了。

2.2.8. 水痘疫苗

美国和日本的许多研究表明，在接种一剂水痘疫苗后，抗水痘抗体的长期持续存在。然而，有人担心这些研究是在社区内有大量病毒传播时进行的，现在由于缺乏广泛传播，可能会有所下降。后续研究表明，接种OKA株水痘疫苗后，免疫会下降。尽管抗水痘抗体的半衰期估计为50年，但滴度经常波动。

2.2.9. 腮腺炎疫苗

尽管野生腮腺炎病毒感染提供了终身免疫，但报告了腮腺炎疾病的复发[38]。在活减毒疫苗中至少使用了13种不同的腮腺炎病毒株。它们在效力上有一定的差异，但总体上，它们保护了80%的接种者。一些研究报告了单剂的效力为60-90%。根据对64项MMR疫苗研究的Cochrane综述，单剂的效力为69-81%。另一项研究发现，接种疫苗后腮腺炎特异性抗体滴度至少持续32个月，然后缓慢下降。据估计，在接种两剂疫苗后的6-7年内有85%的保护，在没有自然增强的情况下到12年降至接种前水平。自然增强时抗体滴度持续时间更长：例如，芬兰的一项研究报告，在接种MMR疫苗20年后，有74%的血清阳性。一项纵向研究估计，抗腮腺炎抗体的半衰期超过500年（95%CI：90至无穷大），并显示滴度随时间没有显著下降。

2.2.10. 肺炎球菌结合疫苗（PCVs）

尽管确切的保护期限尚未确定，但PCVs在初级婴儿接种计划后提供了相当好的保护。很少有纵向研究测量针对肺炎球菌疾病的持久免疫。不同的专家观察到不同血清型的保护率有显著差异。一项关于PCV7的鼻咽携带研究发现，持续保护了五年。在南非，一种实验性PCV，PCV9，在接种后6.3年内显示出对侵袭性肺炎球菌病（IPD）的一致保护。

2.2.11. 狂犬病疫苗

接种狂犬病疫苗后诱导的中和抗体（VNA）被认为是对抗狂犬病的有价值的保护相关因素，滴度≥0.5 IU被视为截止点。Briggs等人发现，在接种后九年，80%的接种对象仍有可检测的VNA滴度。值得注意的是，他们没有发现VNA滴度与作为PrEP或PEP一部分接受的疫苗剂量数量或自疫苗系列最后一剂以来经过的时间之间的相关性。然而，肌肉内（IM）计划比皮内计划诱导的中和抗体持续时间更长。德国一项关于接种诱导的狂犬病VNA持久性的研究，在Pr-EP和PEP计划最后一剂后14年的18名受试者中发现了可检测的抗体。此外，狂犬病疫苗诱导了强大的免疫记忆，即使在初次接种计划多年后也提供了出色的“免疫回忆”。

2.2.12.带状疱疹重组疫苗

这种新的带状疱疹疫苗基于水痘-带状疱疹病毒（VZV）的糖蛋白E，并具有AS01B佐剂系统。接种两剂疫苗后，体液免疫反应[抗糖蛋白E（gE）抗体]和细胞免疫反应（gE特异性CD4+ T细胞）的持久性已持续六年。Boutry等人对之前临床试验的长期随访研究中注册的7413名参与者进行了随访，以研究疫苗效力的持久性。他们发现在第二剂后的八年有84.1%的效力。

2.2.13.全细胞百日咳（wP）

各种研究估计了全细胞百日咳（wP）疫苗提供的保护期限，范围从4到12年。长期研究表明，在这段时间内，wP疫苗和自然感染的保护明显下降。英国Campbell等人的一项研究引用了在三个主要剂量后，10-16岁儿童中有83.7%的效力，尽管在第三剂后的1-2年内注意到疫苗效力下降。根据系统综述，wP疫苗效力的年损失范围从2-13%。

2.2.14.肺炎球菌多糖疫苗（PPSV）

肺炎球菌多糖疫苗建议在老年人和具有特定风险因素的儿童中使用。接种疫苗后，抗体水平在最初上升后随时间下降，并在接种后4-7年内几乎达到基线水平。在老年人中进行的大量研究表明，疫苗效力随时间下降，五年后可能没有效力。然而，一项主要针对65岁以上成年人的大型队列研究表明，即使在接种后九年，也显示出对严重肺炎球菌感染的良好保护。

2.2.15.b型流感嗜血杆菌（hib）结合疫苗

b型流感嗜血杆菌（Hib）结合疫苗具有高度免疫原性，估计在初次接种系列后的效力为95-100%。大多数专家认为，Hib结合疫苗提供了持久的免疫力，尽管滴度下降。然而，确切的保护性免疫持续时间尚不清楚，初次接种计划后是否需要加强剂仍然不确定。人们普遍认为，Hib结合疫苗在完成初次接种系列后至少保护五年。许多国家已经通过三剂初次接种计划成功控制了Hib疾病，但一些国家在几年后不得不引入加强剂。根据一些研究，婴儿期三剂提供的保护仅持续到生命的第二年，并且很快下降。加强剂的免疫回忆反应是极好的。

2.3 提供短期保护的疫苗（<5年）

2.3.1.脑膜炎球菌疫苗

脑膜炎球菌多糖疫苗作为T细胞非依赖疫苗，不提供持久的保护/记忆细胞反应。在2-4岁的年幼儿童中，保护仅持续几个月，而在年龄较大的儿童中，持续2-3年。重新接种再次提供类似的持续保护。脑膜炎球菌结合疫苗提供比多糖疫苗更好的保护，但即使这些疫苗，效力也会随着年份而下降。保护的血清学相关因素是使用婴儿兔补体的血清杀菌滴度≥1:8（rSBA）。在7-9岁儿童中进行的免疫原性研究表明，在接种疫苗两年后，血清群A的血清阳性率从97.3%下降到63.6%，其他血清群（C、W和Y135）为87.9%，六年后下降到仅有20%。Cohn等人表明，单剂疫苗的效力从接种后<1年的79%（49%至91%）下降到接种后3至<8年的61%（25%至79%）。脑膜炎球菌结合疫苗后的保护性抗体滴度下降也随儿童年龄而异，五岁以下儿童的下降速度比五岁以上儿童快。

2.3.2.无细胞百日咳（aP）疫苗

与全细胞百日咳（wP）疫苗相比，无细胞百日咳（aP）疫苗的效力下降速度更快。Schwartz等人观察到，尽管早期效果很高，但接种aP疫苗后四年内保护效力迅速下降。aP疫苗最后一剂后的效力从第一年的约90%下降到6至8年后的30-40%。TdaP疫苗的保护效力下降速度甚至更快：一些研究表明保护效力迅速下降，四年后效力降至低至8.9%。

2.3.3.登革热疫苗

目前，有两种减毒活登革热疫苗——CYD-TDV（赛诺菲的Dengvaxia™）和TAK-003（武田的Qdenga™）在一些国家的不同人群中获得许可和批准使用。根据三项效力试验的数据，CYD-TDV为血清阳性个体提供长达五年的针对严重登革热的保护。另一种活登革热疫苗TAK-003已评估54个月。公布的数据显示，对病毒学确诊的登革热（VCD）的效力为62.0%，对住院VCD的效力为83.6%。根据未公布的后续数据，疫苗在血清阳性个体中对VCD的效力为64.2%，在血清阴性个体中为53.5%。在54个月的跟踪后，对住院登革热的疫苗效力超过80%。

2.3.4.霍乱疫苗

全球有两种霍乱疫苗：单价和双价-灭活全细胞口服霍乱疫苗。前者的原型是WC-rBS（霍乱毒素的重组B亚单位——Dukoral®），全球有三种不同的双价疫苗产品，包含O1和O139菌株（不含B亚单位），并作为Shanchol™、Euvichol™和mORCVAX™销售。除了主要在越南使用的mORCVAX™外，它们都是WHO预认证的。这些霍乱疫苗的估计保护期限从6个月到5年不等。对于单价Dukoral™疫苗，儿童的保护只持续六个月，成人持续两年。对于双价全细胞疫苗，Shanchol™，在接种后的保护可长达5年。在加尔各答进行的一项大型随机对照试验中，不同年龄组的效力不同——在较大的儿童和成人中最高，在幼儿中最低。五年后的联合VE估计为65%。

2.3.5.日本脑炎疫苗

日本脑炎活疫苗（SA-14-14-2）：来自尼泊尔的研究表明，这种基于SA-14-14-2菌株的减毒活JE疫苗在单剂量后提供长达五年的合理良好保护。尼泊尔儿童的一项病例对照研究发现，单剂量后五年的有效性为96.2%。另一项针对成人的病例对照研究发现，在印度阿萨姆邦的两个地区，单剂量接种七年后的有效性为77.0%（95%CI：67.0-83.0）。然而，印度戈拉克普尔地区最近的一项横断面研究发现，在第二次疫苗接种后两年，97.74%的样本对特定IgG抗体呈阴性。

灭活Vero细胞源疫苗（IXIARO®/JESPECT®（奥地利Valneva）&JEEV®（印度BE）：来自流行区的长期保护临床疾病的数据有限。在菲律宾对300名儿童进行的IXIARO®研究发现，在初次接种两剂疫苗后三年，90%的未增强受试者具有保护性抗JE抗体。在奥地利对IXIARO疫苗的两剂接受者进行的5年跟踪研究发现，81%的受试者保持了保护性抗体滴度。另一项来自非流行区的研究证明了在两剂IXIARO初次接种后六年和15个月后增强剂的血清保护持续存在。

2.3.6.伤寒疫苗

Vi-多糖疫苗：作为一种T细胞非依赖性抗原，它不诱导记忆细胞和免疫球蛋白类别转换。因此，它不提供长期保护，需要每三年重新接种以继续保护。即使在三年内，疫苗效力从21个月后的64%下降到第三年的约55%。

伤寒结合疫苗：作为T细胞依赖性疫苗，结合疫苗诱导强大的免疫反应，产生记忆细胞，从而提供长期保护。在越南两至五岁儿童中进行的一项研究中，使用与Pseudomonas aeruginosa（Vi-rEPA结合疫苗）抗原相同的无毒重组蛋白开发的疫苗，在主动监测27周后，被动监测19周，有效性为89%。使用破伤风毒素作为载体蛋白的另一种结合疫苗Vi-TT（Typbar-TCV™）的研究显示，单剂量保护可能持续长达五年。纵向研究发现，在加强和未加强队列中，儿童初次接种后的抗Vi-IgG抗体持续存在高达7年。然而，在五年后，滴度显著下降，制造商推荐在初次剂量后五年加强。

2.3.7.带状疱疹活减毒疫苗

这种活减毒疫苗的保护时间比重组灭活疫苗短。对带状疱疹和带状疱疹后神经痛住院的效力更高且更好维持。一项真实世界有效性研究表明，带状疱疹疫苗效率从第一年的67%（95%CI：65%至69%）下降到十年后的15%（5%至24%）。对带状疱疹后神经痛的效力在同一时期从83%（78%至87%）下降到41%（17%至59%）。疫苗对带状疱疹眼病的效力从71%（63%至76%）下降到29%（18%至39%），而对带状疱疹住院的效力从90%（67%至97%）下降到五至八年内的53%（25%至70%）。

2.3.8.轮状病毒疫苗

减毒活轮状病毒疫苗的有效性在高负担-高死亡率地区比在低负担-低发病率的工业化国家更快下降。根据一项元回归研究，活口服轮状病毒疫苗的效力在高死亡率环境中更快下降，12个月后的汇总效力仅为44%。相比之下，在低和中等死亡率环境中，相应的数字为77%至94%。一些来自低负担-低死亡率国家的效力研究甚至在初次接种后三年也证明了对严重轮状病毒病的持续保护。

2.3.9.流感疫苗

流感疫苗不产生长期保护。接种后，已免疫个体的抗HA抗体在接种后2至4周达到峰值，而在未免疫个体和老年人中，它们在接种后至少4周达到峰值。六个月后，滴度下降超过50%，下降量与达到的最高滴度成正比。然后滴度在接下来的两到三年内保持恒定。根据临床试验数据，针对疫苗中相同抗原株的免疫大约持续6至8个月。

不同流感亚型的疫苗效力（VE）变化显著。AH3病毒的VE下降比AH1病毒更为明显。此外，VE受自免疫以来的时间间隔影响。根据一项全面审查和元分析，接种疫苗后3至6个月的流感病毒亚型A/H3和B型的VE比0至3个月显著降低。另一项研究发现，流感A(H3N2)、流感B和流感A(H1N1) pdm09病毒导致VE每月下降7%（绝对值）。在上一季节接受过流感疫苗接种的患者，VE下降更为明显。澳大利亚的一项研究发现了流感疫苗效力的季内下降。研究发现，实验室验证的最佳抗流感防御是在症状出现后两个月内进行免疫。根据2018年对疫苗持久性11项最新研究的分析，疫苗效力可能在接种后90天内消失。

2.3.10.SARS-CoV-2疫苗

目前尚无已知的SARS-CoV-2疫苗针对COVID-19疾病的保护期限的广泛估计，这不仅因疾病状态和类型而异，还因流行变体而异。此外，尽管在过去三年中广泛使用了不同的疫苗并进行了数百项研究，但迄今为止尚未确定针对该疾病的可靠免疫保护相关因素。总体而言，感染和疫苗均不提供持久保护。这些疫苗的有效性在初次和加强接种后的时间内迅速下降。大多数研究，包括系统综述，发现在疫苗剂量后的3至6个月内保护显著下降，特别是针对Omicron变体。

一项广泛的审查评估了78项关于Omicron变体出现之前四种COVID-19疫苗特定疫苗效力/有效性的研究，得出结论认为，针对有症状疾病的VE在初次系列六个月后下降了20-30%。然而，VE仍然很高，针对严重疾病的VE在初次系列后六个月保持在70%左右，并且在六个月后仅下降了10%。

另一项基于40项同行评审研究的审查发现，针对Omicron变体的VE在初次系列六个月后仅为20%，在加强剂量九个月后为30%——与Delta变体相比，VE对Omicron的下降更快。

另一项基于41项研究的灭活COVID-19疫苗性能的综述发现，初次疫苗效力（VE）在六个月后显著下降。该研究指出，针对Delta变体的VE为52.8%，而对Omicron变体则急剧下降至16.4%。然而，与mRNA疫苗一样，即使在初次接种系列六个月后，针对严重疾病的VE仍然很好，并且在加强剂量后有所提高。

3.疫苗提供的长期保护的免疫学基础

疫苗诱导的免疫反应非常复杂，涉及先天和适应性免疫系统中广泛免疫细胞的协调作用（图1）。最终，大多数当前疫苗提供的保护是通过针对病原体或其有毒成分的特定表位的病原体特异性抗体来实现的。抗体完全由一类称为浆细胞的B淋巴细胞（B细胞）产生。抗体产生的过程始于疫苗抗原从注射部位到达引流淋巴结，在那里它们被亚帽状区域的专业巨噬细胞捕获，然后运输到B细胞区域（滤泡）（图1中的步骤‘a’）。在这里，B细胞被激活，激活的B细胞迁移到B细胞滤泡和T细胞区域（称为边缘区）之间的边界区域。

图1. 疫苗诱导的免疫反应在引流淋巴结中的示意图。（改编自：Chen Z, Gao X, Yu D. 疫苗保护的持久性：免疫机制、评估方法和改进策略。View, 2022; 3, 20200103）。

之后，有两种途径：一是激活的B细胞可以诱导额外的滤泡外反应（无需T细胞帮助），导致产生短暂存活的浆细胞（图1中的步骤‘b’）。细菌抗原如脂多糖诱导这种类型的反应。顾名思义，这些短暂存活的浆细胞分泌抗体的时间很短；因此，疫苗诱导的保护只持续很短的时间。没有T细胞帮助，产生的抗体亲和力低至适中，主要是IgM型，没有同种型转换。值得注意的是，这种反应相对迅速，导致接种疫苗后几天内IgM抗体出现。Vi多糖伤寒疫苗是这方面的经典例子。

第二条途径是诱导生发中心（GC）反应。这条途径涉及不同淋巴结区域的复杂协调活动，相对较慢：生发中心的发展大约需要两周时间。在T细胞区域，抗原通过抗原呈递细胞（APC）如树突状细胞（DC）的主要组织相容性复合体（MHC）II类分子呈递给naïve CD4+ T细胞，导致它们功能分化为辅助T细胞（Th细胞）（图1中的步骤‘c’）。这些Th细胞提供辅助信号，激活边缘区的B细胞，导致额外的滤泡外反应，产生短暂存活的浆细胞（图1中的步骤‘d’）。这些短暂存在的浆细胞在一段时间后开始死亡，导致接种疫苗后4-8周记录的抗体滴度降低。然而，由于T细胞以第1型细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）（由滤泡辅助T细胞（TFH细胞）和Th1细胞产生）或第2型细胞因子白介素-4（IL-4）[由TFH和Th2细胞产生]的形式提供帮助，存在同种型转换为IgG1/IgG3或IgG1和IgE。一些初次激活的CD4+T细胞致力于分化为TFH细胞（图1中的步骤‘e’），它们支持生发中心反应的启动和维持。

生发中心反应是由一些激活的B细胞在接收到初次激活的T细胞和滤泡树突状细胞（FDCs）的信号后向生发中心迁移而启动的（图1中的步骤‘f’）。FDCs在这里至关重要：它们吸引抗原特异性B和TFH细胞，并长期捕获/保留抗原。被携带抗原的FDCs吸引的B细胞成为生发中心反应的创始人。每个生发中心只包含单一抗原的B细胞。这些B细胞经历大规模克隆性增殖、体细胞超突变和亲和力成熟[在几轮选择后选择最适合的B细胞（具有最高亲和力）]。

此外，它们分化为长期存活的浆细胞（图1中的步骤‘g’），这些浆细胞在长期（初级免疫反应）分泌大量高亲和力抗体。一些生发中心B细胞分化为记忆B细胞（图1中的步骤‘h’）。记忆细胞作为休息细胞持续存在，直到再次暴露于相同抗原时，它们重新增殖并分化为浆细胞，分泌大量高亲和力抗体（次级免疫反应）。这次次级免疫反应后抗体滴度的下降比初次免疫反应慢得多。因此，当同一病原体感染或疫苗加强剂量后，几天内可以注意到抗体滴度的快速增加。在生发中心反应期间，一部分浆细胞可以迁移到主要位于骨髓内长期存活的生态位，在那里它们的存活和抗体生产可能持续多年。通过测量疫苗接种后6-12个月的抗体滴度，可以预测抗体的长期持久性，因为到这个时候，所有短期浆细胞都已消失，在没有重复接种的情况下，血清中的抗体仅由长期存活的浆细胞分泌。

除了这种抗体介导的免疫反应（体液免疫反应），CD8+ T细胞介导的细胞溶解是针对细胞内感染的细胞免疫的关键机制。它在T细胞区域诱导，其中naïve CD8+ T细胞通过树突状细胞上的MHC I类分子交叉呈递抗原，驱动它们分化为短暂存活的效应CD8+ T细胞（图1中的步骤‘i’）或驻留记忆CD8+ T细胞（图1中的步骤‘j’）。与体液免疫反应一样，大多数短暂存活的细胞毒性效应细胞在初次免疫反应结束时进入程序性细胞死亡。相比之下，记忆CD8+ T细胞持续时间更长，它们可以在再次暴露于同一病原体时迅速增殖成大量效应细胞。除了保护细胞内抗原外，记忆CD8+ T细胞的保护功能还被认为是老年人在抗体反应不足时的重要保护机制。此外，最近发现了一种新的CD8+ T细胞亚群，它们在非淋巴组织中长期存在并可以控制再感染。被称为组织驻留记忆T细胞（TRM），它们对于开发针对通过呼吸道和消化道进入的感染的疫苗具有极大兴趣，因为传统的基于抗体的疫苗在初次感染期间不能诱导足够的能力来中和病原体。体液免疫持久性的关键决定因素是两种广泛的免疫机制——记忆B细胞依赖性和记忆B细胞独立性。后者的免疫是通过位于骨髓生态位中的长期存活浆细胞产生的抗体提供的。记忆B细胞本身不提供保护，但在抗原暴露后它们会分裂并分化为浆细胞，以分泌大量抗原特异性抗体。因此，为了评估免疫原诱导的免疫持久性，测量记忆B细胞计数应该提供免疫持久性的估计。然而，研究表明这种相关性在现实生活中并非所有疫苗都存在。虽然在麻疹和风疹等特定抗原的情况下，记忆B细胞群体保持稳定，并与数十年后的抗体水平很好地相关，而在水痘-带状疱疹病毒、Epstein-Bar病毒、破伤风或白喉等其他一些抗原的情况下，则不存在这种相关性。还注意到，对于需要多次或重复剂量的疫苗，这种关联也不存在。这一观察结果反映了记忆B细胞的单纯持久性可能不能保证抗体的持久性，可能涉及其他机制来维持长期抗体水平。其中一种机制可能是“印迹寿命”现象，其中B细胞信号在诱导抗原特异性免疫反应期间决定了浆细胞的寿命。大多数抗原诱导记忆B细胞形成，但抗体产生的持续时间并不相同。这一假设可能解释了为什么某些抗原提供长期免疫，而其他抗原只提供短期保护。

在这一过程中，负责将免疫细胞分化为不同亚群和途径的确切机制至今仍然不甚了解。然而，诱导良好的生发中心反应、许多长期存活的浆细胞以及记忆B细胞和T细胞的形成对于持久、长期的疫苗诱导保护至关重要（图2）。

图2. 持久疫苗诱导免疫反应的关键免疫学决定因素。B细胞和T细胞反应有助于提供疫苗诱导免疫反应的持久性。A. 淋巴结中的生发中心（圈出）是B细胞产生和成熟的地方。B. 脾脏等淋巴组织中的记忆B细胞。C. 长寿命浆细胞移至骨髓生态位并在那里生存，提供持久的免疫力。D. 肠道固有层和肠道上皮中的记忆T细胞。E. 组织驻留记忆T细胞（TRM）在鼻腔和肺部。这些细胞位于非淋巴组织，如皮肤、肠道和肺气道，不通过血液循环。大多数T细胞在成熟前在胸腺发育，然后被输送到外围。

4.决定抗体反应持久性的因素

某些已知因素决定了疫苗诱导的抗体反应可能持续的时间（表2）：

4.1.与疫苗和接种相关因素

4.1.1.疫苗平台

疫苗平台对决定持久性至关重要。在所有疫苗平台中，只有减毒活疫苗和病毒样颗粒（VLP）基疫苗能够引发持久的抗体反应，这些反应可以持续数十年，甚至一生，无需进一步暴露于抗原或重新激活免疫记忆。Amanna等人对45名个体进行了长达26年的长期研究，研究了针对病毒抗原（天花、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘-带状疱疹病毒和Epstein-Barr病毒）和非复制抗原（破伤风和白喉）的特异性抗体水平。他们发现，针对病毒的抗体反应保持了显著的稳定性，估计半衰期从水痘-带状疱疹病毒的50年到麻疹和腮腺炎等其他病毒的200多年不等。针对非复制抗原（破伤风和白喉）的抗体反应下降更快，估计半衰期分别为11年和19年。与非活抗原相比，活疫苗由于微生物的繁殖和传播，导致多个淋巴结激活。微生物复制过程导致抗原不断产生，这反过来有助于强烈且持久的免疫反应。VLP基疫苗，如人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗，由具有在其表面展示高度重复抗原序列的超分子纳米颗粒组成。VLPs的高抗原价，即疫苗抗原向免疫系统呈现的密集程度，可以显著增强早期B细胞激活和生发中心反应的持久性。这反过来导致增加的、持久的浆细胞分化，从而产生持久且长期的免疫反应。COVID-19疫苗具有吸引力，因为已开发出多种疫苗，主要基于其刺突抗原，但采用不同平台。例如，Moderna的mRNA疫苗诱导高滴度的疫苗诱导的结合和中和抗体以及CD4和CD8细胞。然而，这些在六个月后下降，而Janssen的疫苗，是一种基于病毒载体（Adenovirus-26）的疫苗，诱导的抗体滴度、CD4和CD8细胞的峰值低于mRNA疫苗，但持续时间更长（长达8个月）。此外，研究表明，使用不同平台的疫苗进行增强（异源增强）比同源计划诱导更好的免疫反应。

4.1.2.抗原形式

抗原的形式影响免疫反应。颗粒状抗原，如病毒颗粒或聚集蛋白，通过树突状细胞更有效的抗原摄取和迁移。它们比抗原为单体或可溶性时，从CD4+和CD8+ T细胞中引发更强的反应。因此，颗粒状抗原和热或化学诱导的聚集抗原比可溶性、单体抗原引发更强大和持久的免疫反应。尽管如此，有几个实际案例偏离了这一原则。例如，最近批准的RTS, S疟疾疫苗由重复的颗粒状抗原与强效佐剂结合而成。尽管如此，这种疫苗在接种时仅在约36%的个体中诱导保护性免疫反应，且保护水平在三年内降至0%。

疫苗学中的另一个最新发展是“基于结构”的蛋白质抗原设计（现在称为“设计抗原”），它描绘了“融合前”和“融合后”形式的抗原结构。新的成像技术如X射线晶体学和冷冻电子显微镜（Cryo-EM）的出现使得研究这些形式成为可能。针对“融合后”（抗原与宿主细胞融合后）形态的抗体并不能充分中和病毒在结合细胞前循环形式，即“融合前”形态。针对仅在融合前形态期间暴露的表位的抗体在中和病毒方面非常有效。这一概念的知识导致了呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的成功开发，并已应用于设计一些基于mRNA和蛋白质的COVID-19疫苗。

(1) 抗原类型是决定疫苗诱导的免疫反应持久性的关键因素。多糖抗原是“T细胞非依赖性”的，在没有T细胞帮助的情况下不诱导TFH细胞和生发中心反应（见上文）。因此，这些抗原的抗体反应主要是IgM型，低滴度的低亲和力IgG，且仅持续短时间。因此，抗体反应的持久性和“质量”是次优的。将多糖抗原与“载体”蛋白结合可以诱导TFH细胞、生发中心反应，从而产生具有同种型转换和免疫记忆的高亲和力抗体反应，从而实现长期保护，如肺炎球菌结合疫苗和伤寒结合疫苗所见。

(2) 佐剂。佐剂以多种方式改善对灭活疫苗的免疫反应，如修改抗原的传递方式、延长其持续时间（使用储存或缓慢释放的配方）以及增强Th反应（免疫调节）。佐剂可以通过增强免疫反应的质量和强度来增强疫苗诱导的免疫的持久性。

(3) 抗原剂量也是一个因素，就疫苗诱导的免疫的持久性而言。一般来说，增加抗原剂量可以通过增加B/T细胞结合的抗原可用性来增强免疫反应。然而，也存在一些复杂性，因为抗原剂量也显示除了影响Th1/Th2偏向和招募Th17和TFH细胞外，还影响调节性T细胞（Tregs）的诱导。

(4) 接种时间表也调节抗体反应的幅度和持续时间。当初次剂量在不到一个月的间隔内给予时，产生的免疫反应比在更长的间隔（1-2个月）给予相同数量的疫苗剂量时的免疫反应持续时间更短。这是因为产生较少的生发中心后B细胞，它们能够长期存活。主要反应波之间的时间间隔较短增加了竞争，对持久性产生负面影响。为了获得最佳的记忆检索和增强的免疫反应，有必要有至少3到4个月的较长间隔。非活T细胞依赖性免疫的最佳时间是至少在最后一剂初次剂量后4-6个月，允许生发中心的B细胞进行必要的亲和力成熟并创造记忆细胞。“过早”给予增强剂量会导致在增强时抗体升高，形成抗原-抗体复合物，减少了可用于B细胞初次接触的抗原。此外，抗体介导的反馈机制可能直接对B细胞产生负面影响。

(5) 给药途径。疫苗的免疫反应可以根据给药途径而不同。例如，Styles等人在他们的动物研究中表明，皮内接种比肌肉注射更能在淋巴结中保留抗原，这导致更强烈和持久的抗原特异性生发中心T和B细胞的激活。Jegaskanda等人表明，鼻内活减毒流感疫苗，随后肌肉注射亚单位疫苗增强，导致强烈的免疫反应。同样，肌肉注射mRNA-脂质纳米颗粒作为初始剂量，随后鼻内蛋白疫苗作为增强剂，导致对SARS-CoV2的强大而有效的免疫反应。因此，各种平台和给药方法的组合可以增强保护的持久性。

4.2.与接种者相关的因素

接种时的年龄：接种者在接种时的年龄也会影响疫苗抗体的持久性，因为在年龄的两个极端，由于免疫系统的不成熟和衰老，抗体反应时间较短。在婴儿期，通过胎盘传递的先天抗体也会对减毒活疫苗的免疫反应产生不利影响。即使是对非活疫苗的免疫反应也会受到这些母体来源的抗体的影响，但影响较小。性别：尽管这方面的研究尚不充分，但一些迹象表明免疫反应也可能因性别而异。研究表明，女性对感染的免疫反应比男性更为活跃。

遗传因素：与许多MHC分子相关的抗原表位更有可能诱发反应。关键分子的基因多态性，这些分子对于B细胞和T细胞的激活/分化分子影响抗体反应的质量。MHC分子的个体和群体变异[人类白细胞抗原A2（HLA A2）]显著影响T细胞反应。疾病状况：某些疾病状况也会影响疫苗抗体的持久性。增加的代谢（如HIV）或通过尿液或消化道的抗体丢失会降低疫苗抗体的持久性。免疫抑制药物和状况影响疫苗诱导的保护的持久性。最近的研究表明，肥胖可能会加速COVID-19和流感疫苗效力的下降。

肠道微生物群：最近的研究揭示了肠道微生物群对免疫系统的发展和对疫苗的免疫反应的影响。肠道微生物群在出生时/出生后建立对儿童疫苗反应的影响尚不清楚。

4.3.目标病原体相关因素

目标病原体及其致病性显著影响免疫反应和持久性。例如，潜伏期和感染力（疾病在社区中获得的速度）影响疫苗的有效性。较长的潜伏期允许更有效的记忆反应和对有症状疾病的长期保护。这一现象在SARS-CoV-2大流行期间得到了广泛记录，其中对感染的保护水平随着SARS-CoV-2新毒株的潜伏期缩短而下降。此外，研究发现疫苗的有效性通常在病毒传播或感染力较低的地区更大。这种情况在五价轮状病毒疫苗的案例中得到了证明，其现实世界效率从45%到90%不等。口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）也显示出显著的有效性变化。

针对在粘膜表面复制而不引起系统性感染/显著病毒血症的病毒的许可和实验性疫苗也未能诱导持久的保护。这些病毒的自然感染[如流感、副流感、RSV、SARS-CoV2和其他“人类普通感冒病毒”]也不会提供长期保护。可能的因素包括：（a）它们不像麻疹、腮腺炎、风疹、天花等其他病毒那样与多个免疫区室和免疫活性细胞接触，（b）它们有较短的潜伏期，因为它们在粘膜复制后立即引起疾病（系统传播所需的时间在粘膜复制后被切断），（c）鼻分泌物IgA的半衰期远短于血清IgG。因此，主要诱导粘膜免疫反应的病毒不会导致对这些病毒的持久保护。从进化的角度来看，粘膜表面定期接触更多的抗原。因此，它们已经进化为“容忍”较少危险的抗原，并下调对它们的免疫反应以最小化旁观者组织损伤，专注于更危险的抗原以进行强大的免疫反应。这种免疫“决策”的机制尚未完全理解。病毒遗传变异（正在传播的病毒株/变体的数量和种类）也对疫苗效力产生不利影响，这一点在流感和SARS-CoV2病毒中很容易观察到。

4.4.其他因素

一些其他“环境因素”，大部分尚不清楚，也可能影响疫苗诱导的免疫反应。例如，热带和温带国家对口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的免疫反应存在巨大差异。解释这种效应的一个假设是，在热带国家，多种肠道病原体在循环中，这影响了免疫系统对疫苗的“吸收”。即使是疫苗接种的时间也已被证明会影响免疫反应的强度。昼夜节律钟对关键免疫细胞功能的影响，包括细胞因子产生、细胞迁移、树突状细胞活性以及T细胞和B细胞活性，已被证明；然而，其对细胞或分子水平上免疫反应的确切机制仍然不清楚。

5.如何提高疫苗诱导的保护的持久性？

5.1.挑战与未来方向

尽管疫苗在控制传染病、提高生活质量、延长预期寿命以及创造巨大的经济效益方面取得了225年的成功，但讽刺的是，我们仍在学习最好的疫苗是如何工作的，以及如何改进疫苗设计以提高保护效果。大多数现有疫苗是经验性开发的。由于对免疫记忆机制的无知以及测量诱导长期免疫保护的细胞成分的挑战，疫苗持久性评估也是一种“观望”方法。最近的进展开始减少我们在疫苗介导保护和长期免疫的潜在机制方面的知识差距。我们可能可以通过利用这些细微差别和优化免疫反应联系，以更少的剂量诱导更有效和持久的免疫。

自然感染诱导的免疫通常比疫苗诱导的保护更持久。探索这种差距是开发更持久保护疫苗的一种方法。Beukema等人延长了抗原递送，以复制自然感染抗原动态，以提高小鼠流感疫苗的持久性。他们将标准的主要增强免疫反应与28天间隔的免疫反应与连续14、21或28天每天剂量的全灭活流感病毒疫苗的免疫反应进行了比较。28天的延长抗原管理达到了最高的细胞和体液免疫反应水平，其次是21天和14天的递送以及主要增强免疫。延长疫苗递送还提高了抗体反应的质量，显著高水平的高亲和力、平衡的IgG亚类和交叉反应性抗体。Lee等人发现，在恒河猴中，对HIV包膜蛋白免疫原的长期主要、慢速递送（12天）导致了更多的记忆B细胞、更高的抗体体细胞突变，以及对非免疫优势表位更强大的免疫反应。需要进一步研究以确定最佳的抗原递送方法和配方，这些方法和配方延长了抗原的可用性，诱导了对流感和其他病毒的长期和保护性免疫，以及提供更少剂量的长期保护的疫苗。关于这一概念的HIV疫苗临床试验的第一阶段正在进行中（NCT05471076）。

与无佐剂平台或具有单一佐剂的平台不同，复制病毒载体模仿自然感染并激活多个受体和炎症途径以维持免疫反应。因此，早期先天信号因病原体或平台而异，可能是加速疫苗开发和实现更持久保护的替代终点。大多数现代疫苗的保护相关因素是针对病原体抗原的抗体。由于细胞反应难以测量，我们主要关注体液抗原反应。然而，在过去的2-3十年中，CD4+和CD8+ T细胞记忆的定量分析和功能特征已经取得了进展。多种方法，如MHC I类四聚体、肽诱导的细胞内细胞因子标记和IFNγ ELISPOT，可以评估抗原特异性T细胞反应的频率。借助先进的流式细胞仪设备和试剂，可以同时评估许多T细胞功能和表型标记。这些研究和T细胞基因表达谱的先进微阵列分析提供了有关记忆T细胞反应的信息。例如，抗病毒T细胞记忆在天花免疫和SARS-CoV-1感染后持续数十年。

尽管所有信息和日益增长的共识表明，对于最具挑战性的传染病（例如艾滋病、疟疾和结核病），可能需要有效的病原体特异性体液和细胞介导的免疫的结合才能创造有效的疫苗，但我们仍然远未利用细胞免疫。识别和验证T细胞特异性免疫相关因素（或T细胞和抗体所需的共同免疫相关因素以实现疫苗介导的保护）将在这一领域取得巨大成功。

还应该探索新的佐剂以延长疫苗诱导的保护。灭活和重组疫苗使用佐剂来增强疫苗介导的免疫反应，增加血清转化率，减少抗原剂量，以及为类似的保护减少剂量。铝盐，最受欢迎的佐剂，面临与疫苗相同的问题：它们的作用机制仍在讨论中。较新的佐剂系统可能针对先天免疫系统信号通路，如Toll样受体（TLR），以指导疫苗诱导的免疫，并更好地匹配病原体特异性免疫需求（例如细胞与体液免疫的倾斜），从而产生更持久的免疫反应。例如，AS04是MPL（单磷酸脂A）（一种TLR-4激动剂）和氢氧化铝的组合，用于HPV疫苗，TCV™。这种HPV疫苗Cervarix®，与同一疫苗平台（病毒样颗粒，VLP）但只有铝盐（硫酸铝氢氧化物）作为佐剂的Cervarix®相比，诱导了2到9倍更强的抗体反应，但血清抗体衰减相似，表明ASO4并没有显著改变体液免疫反应动力学。因此，更好的佐剂系统可以帮助我们实现“量身定制”的免疫反应。鉴于存在这种佐剂诱导免疫介导疾病的可能性，追求这种方法时需要谨慎考虑安全性。

6.结论

在过去两个世纪中，疫苗研究和开发取得了巨大进步，但大多数疫苗都是经验性开发的。我们仍需理解它们的机制，特别是先天、体液和细胞成分及其亚成分之间复杂的相互作用。这一领域的发现开始减少我们的知识差距。同样，生物工程技术也在迅速发展。通过纳米颗粒和病毒样颗粒疫苗，可以精细调节抗原价数和密度。抗原递送可以通过更新的生物材料进行控制和持续。新的佐剂，特别是粘膜佐剂，可以激活特定的先天免疫途径。随着免疫反应持久性的机制变得更加清晰，我们可以有策略地构建疫苗，以更少的剂量提供持久的疫苗诱导保护。

7.专家意见

疫苗在减少与传染病相关的发病率和死亡率方面做出了巨大贡献，最终降低了婴幼儿/五岁以下儿童死亡率、残疾生活年（DALY）、学校和工作缺勤率，从而提高了生产力、生活水平和预期寿命。尽管我们只有少数几种疫苗能提供长期（>20年/终身）保护，只需一剂或两剂；绝大多数疫苗提供7-10年的保护，通常需要多剂。相当多的疫苗只提供短期保护（<5年）。无疑，延长疫苗诱导保护的寿命将作为实现上述所有好处的“倍增器”。此外，通过大幅降低免疫计划的成本，它对国家具有巨大的直接和间接经济效益，增加了疫苗特别是医学科学的声誉。

在过去几年中，疫苗开发取得了一些快速进展。开发新疫苗的孕育期已大大缩短——从概念批准到产品许可。这主要归功于新疫苗平台的出现，如基于核酸的mRNA和DNA疫苗，以及对抗原的生物学活性形式及其与宿主细胞相互作用的深入了解，帮助专家设计了更有效和有效的配方，如RSV疫苗的成功开发所示。在确保疫苗诱导免疫的持久性方面也取得了一些进展，但速度要慢得多。正如我们的综述所讨论的，HPV疫苗在这方面脱颖而出。基于VLP疫苗平台，它们具有高度重复的抗原序列的超分子纳米颗粒，这显著促进了早期B细胞激活和GC反应的持久性，导致增强的长期浆细胞分化和持久的免疫反应。因此，尽管是灭活疫苗，它们提供长期保护，类似于减毒活疫苗，无需加强剂。许多其他策略目前正在积极研究中，以提高疫苗保护的持久性。调整传统免疫技术，如长期主要、慢速递送（12天）免疫方法，是这一方向上的一种策略，如在一些动物研究中用实验性HIV疫苗和流感疫苗开发所示。

大多数目前许可的疫苗都是通过“开发然后看/评估”的方法经验性开发的。现在的需要是有策略地开发疫苗。毫无疑问，我们对免疫学的理解以及长期保护的确切相关因素存在挑战。因此，需要确定不同疫苗配方和保护性免疫的“保护阈值”，以便将最低抗体水平维持在阈值以上，以避免突破性感染。

正如综述中所详述的，增强免疫反应持久性的两个关键免疫机制是生发中心的记忆B细胞生成和长寿命浆细胞在骨髓生态位中的生存。需要识别导致生发中心的起源和持久性的因素，除了它们的递送性质和动力学。同样，识别因代理和疫苗平台而异的早期先天信号可能有助于发展和确保长寿命浆细胞在骨髓中的生存，提供持久的免疫反应。在非人类灵长类动物上使用佐剂SARS-CoV-2疫苗的工作中，Prabakaran等人展示了一种识别和分离抗原特异性长寿命浆细胞（LLPCs）的敏感方法。他们发表的工作表明，刺突蛋白疫苗可以诱导和维持LLPCs。

针对不同变体中保守的抗原位点或基因的特定表位也可以确保保护的持久性。此外，需要超越抗体产生的测量，针对关键粘膜部位，以证明不同粘膜组织中组织产生的记忆细胞，这可能有助于防止突破性感染并确保持久性。

解决我们理解中的这些差距的方案应该成为疫苗学领域未来研究议程的一部分。我们有信心，我们正从经验性疫苗开发的时代缓慢但肯定地过渡到“设计疫苗”的时代，特别强调保护的持久性。在未来几年中，疫苗行业将能够借助生物材料和疫苗开发生物工程的进步，解决当前的不足。

为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。

名称：2024第三届新型疫苗研发峰会

时间：2024年8月16-17日（周五-周六）

地点：苏州（酒店定向通知）

主办单位：四叶草会展、生物制品圈

媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈

会议费用：点击二维码即可查询。

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转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。

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