Nature Communications
点击化学，是通过不同分子单元链接来获得分子多样性的高效手段，已在合成化学、药物化学、化学生物学和材料化学等领域展现出巨大应用前景。2014年K. B. Sharpless等人基于S(VI)–F键的热力学稳定与动力学活泼的独特化学性质，提出了六价硫氟交换反应 (sulfur fluoride exchange, SuFEx) ，并快速实现了多种功能性的链接应用。当前，氟代砜亚胺主要集中于酚、胺的S(VI)–O键和S(VI)–N键链接，获得相应的砜亚胺酯和砜亚胺酰胺。然而，基于低活性碳亲核组分的SuFEx (C-SuFEx) 链接却一直是个挑战难题，使用高敏感性、预制备的格氏试剂和锂试剂让碳链接突破受限。
华东师大姜雪峰/王明团队在C-SuFEx链接获得系列突破 (Review:Natl. Sci. Rev.2023,10, nwad123.Chem. Eur. J.2023,29, e202300536.) ：运用氟代砜亚胺氮上取代基的可控调节作用，突破了氟代砜亚胺与炔烃的调控偶联，实现了S(VI)–C(sp)和S(VI)–C(sp2)键的链接 (Nat. Synth.2022,1, 455.) ；运用分子间氢转移机制，突破了氟代砜亚胺与未活化烯烃的偶联，实现了S(VI)–C(sp3)的链接 (Angew. Chem. Int. Ed.2022,61, e202207100.) 。然而，这些C-SuFEx链接都都离不开当量过量的活化试剂，也突破不了S(VI)与芳基碳的链接。基于对硫化学的系统积累，最近他们实现了S(VI)与芳基碳的C–SuFEx高效链接：使用催化量硅基Lewis酸作为活化试剂，利用Si–F键 (BDE = 135 kcal/mol) 的强结合能，使其与有机三氟硼酸钾作用，现场解离缓释三氟化硼实现接力催化，通过三配位/四配位硼的催化循环，首次实现了芳基碳的C–SuFEx链接。
图1.催化接力活化C-SuFEx链接
通过对各类Lewis酸活化试剂进行考察，发现金属Lewis酸无法活化氟代砜亚胺与芳基三氟硼酸盐的偶联。酸性较强的Brönsted酸三氟甲磺酸只能以中等收率获得偶联产物，酸性较弱的醋酸未能获得目标产物。当使用含硅原子的Lewis 酸时，较弱酸性的三甲基氯硅烷 (TMSCl) 或三甲基碘硅烷 (TMSI) ，只能得到痕量产率；但强酸性的叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯 (TBSOTf) 和三氟甲基磺酸三甲基硅酯 (TMSOTf) 均能获得良好的收率。最终发现TMSOTf是最佳的活化试剂。在最佳条件下获得了一系列砜亚胺分子库。共轭基团 (萘基、芘基等) 和杂环 (噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并四氢呋喃等) 均能兼容。烷基三氟硼酸钾盐和烷基氟代砜亚胺 (正丁基、甲基) 均能实现该转化。药物分子代他考昔、雌酮、塞来昔布、氯贝特、氟比洛芬、卡洛芬，天然产物香豆素、果糖的交叉链接，显示了该方法对功能分子链接的应用价值（图2）。
图2.功能分子链接
氟谱跟踪实验发现，TMSOTf既能活化氟代砜亚胺 (1a) ，也能活化三氟硼酸钾盐 (2a) 。同时观察到体系中有KBF4(-151.8 ppm和-151.9 ppm) 和PhBF2(-120.83 ppm) 的氟信号出现 (图3a) 。DFT理论计算发现：TMSOTf活化底物氟代砜亚胺能量更低，三氟硼酸钾盐的B–F键由于氟原子与硅原子的吸引被拉长至1.44 Å (Int-1) ，随着持续被拉长至1.53 Å (TS-1) ，跨越25.2 kcal/mol 的能垒，经过TS-1得到中间体Int-2，释放出高活性的PhBF2、TMSF和KOTf盐；TMSOTf活化底物氟代砜亚胺时，同样是硅与氟的强结合能导致S–F键被拉长，但首先需要跨越10.2 kcal/mol 的能垒得到Int-a，然后通过过渡态TS-a(35.3 kcal/mol) 得到硫正离子中间体Int-b。因此，反应过程中TMSOTf优先活化底物芳基三氟硼酸钾盐，生成苯基二氟化硼进而引发反应。随后，芳基二氟化硼作为强Lewis酸活化氟代砜亚胺的S–F键，氟代砜亚胺与苯基二氟化硼之间的F···B强结合能，使得S–F键键长从1.67 Å (Int-3)被拉长至1.85 Å (TS-2) ，跨越2.3 kcal/mol的能垒释放出砜亚胺硫正离子 (Int-4) 。最后，苯基发生迁移获得C-SuFEx链接产物，同时解离出BF3，其能垒为-29.1 kcal/mol (图3b) 。
为了进一步证明TMSOTf在反应中的独特作用，选用不同类型的硅基Lewis 酸进行对照实验。使用TMSOTf时，该链接反应产率最佳；使用TMSOMs的产率略有下降；选用TMSOAc和TMSBr作为引发剂时未产生目标产物3a。考虑到TMSOTf对苯基三氟硼酸钾2a的活化主要依靠硅与氟的强作用力，作者计算了TMSOTf、TMSOMs、TMSOAc和TMSBr的Si–X (X=O、Br) 键异裂能。TMSOTf具有较低的Si–O键异裂能 (39.8 kcal/mol) ，TMSOMs和TMSBr的Si–X (X=O、Br) 键异裂能相近 (54.0 kcal/mol vs50.4 kcal/mol) ，而TMSOAc的Si–O键异裂能高达70.5 kcal/mol。考虑到Lewis酸与2a反应生成的钾盐与PhBF2解离的难易程度会对反应有影响，计算还展示了不同钾盐和PhBF2的结合能：KBr和PhBF2的结合能最小 (1.7 kcal/mol) ，KOTf的结合能次之 (5.3 kcal/mol) ，KOMs为13.9 kcal/mol，而KOAc与PhBF2的结合能最大 (25.4 kcal/mol) 。综合考虑Si–X (X=O、Br) 键异裂能大小及不同钾盐与PhBF2的结合能，TMSOTf的Si–O键易断裂，且生成的KOTf易与PhBF2解离。TMSOAc的Si–O键异裂能较大是其不能实现氟代砜亚胺和有机三氟硼酸钾盐链接的主要因素。虽然TMSBr的Si–Br键异裂能适中，但TMSBr与苯三氟硼酸钾2a反应的能垒较高 (33.1 kcal/molvs25.3 kcal/mol) ，充分解释了为何TMSBr作为Lewis酸时反应不能发生（图3c）。
图3.机理研究
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论文信息
C-SuFEx linkage of sulfonimidoyl fluorides and organotrifluoroborates
Suqin Zhao,Daming Zeng,Ming Wang*,Xuefeng Jiang*
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